[發明專利]一種異喹啉酮類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 202010027432.7
• 申請日: 2020-01-10
• 公開（公告）號: CN113121438B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 焦寧;朱占群;宋彥彬;孫國峰;邢賀;吳欣超
• 申請（專利權）人: 江蘇希迪制藥有限公司;安禮特（上海）醫藥科技有限公司;上海創諾醫藥集團有限公司
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐林強;崔佳佳

本發明涉及一種異喹啉酮類化合物的制備方法。具體地，本發明一種制備式2化合物的方法，所述的方法包括步驟：式b化合物與甲基化試劑反應得到式2化合物。本發明所述的方法用于制備異喹啉酮類化合物(如羅沙司他)具有路線合理、方便易行、產率高、純度高和適合工業化生產等優異效果。

技術領域

本申請涉及藥物化學領域，具體涉及一種異喹啉酮類化合物的制備方法。

背景技術

異喹啉酮類化合物在治療腎性貧血方面具有優異的效果，如羅沙司他是一種治療腎性貧血的疾病的一線藥物。

羅沙司他，化學名[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，分子式為：C₁₉H₁₆N₂O₅，分子量為：352.11，CAS號為：808118-40-3，化學結構式為：

羅沙司他是由琺博進(FibroGen)公司開發的一種治療腎性貧血的疾病，于2017年11月在國內申請上市。該藥是全球首個開發的小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)類治療腎性貧血的藥物。低氧誘導因子(HIF)的生理作用不僅使紅細胞生成素表達增加，也能使紅細胞生成素受體以及促進鐵吸收和循環的蛋白表達增加。羅沙司他通過模擬脯氨酰羥化酶(PH)的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達到糾正貧血的目的。羅沙司他為由慢性腎臟病引起的貧血患者提供了新的治療手段。

然而，在的現有羅沙司他的制備技術中，反應路線往往需要在低溫、高溫、密閉加壓條件下反應，反應條件苛刻，對工藝對設備要求較高，且反應路線長，副反應多，導致后續純化困難，使得合成的羅沙司他的產率和純度低，此外，現有的合成方法需要昂貴的催化劑，從而不利于工業化生產。

因此，本領域需要開發一種路線合理、方便易行、產率高、純度高和適合工業化生產的異喹啉酮類化合物的合成路線。

發明內容

本發明的目的在于開發一種路線合理、方便易行、產率高、純度高和適合工業化生產的異喹啉酮類化合物(如羅沙司他)的合成方法。

本發明的第一方面，提供一種制備式2化合物的方法，所述的方法包括步驟：

(i)式b化合物與甲基化試劑反應得到式2化合物；

其中，X為O或NH；R為R1或R2；

R1為取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C12環烷基、取代或未取代的3-12元雜環烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-12元雜芳基；

R2為其中n為1-6的正整數；

R3和R4各自獨立地為H、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C3-C12環烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的5-12元雜芳基、或取代或未取代的3-12元雜環烷基；

所述的任一“取代”是指基團上的一個或多個(優選為1、2、3或4個)氫原子被選自下組的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C3鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷硫基、5-12元雜芳基、C6-C12芳基；

所述的雜芳基、雜環烷基的雜環上各自獨立地具有1-3個(優選為1、2或3個)選自N、O和S的雜原子。

在另一優選例中，n為1、2、3、4、5或6。