[發(fā)明專利]一種薇甘菊內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010026845.3
• 申請(qǐng)日: 2020-01-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111484503B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 饒青;李艷梅;劉晟;謝凱強(qiáng);宋晶睿;李?
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州省中國(guó)科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（貴州醫(yī)科大學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）
• 主分類(lèi)號(hào): C07D493/22
• 分類(lèi)號(hào): C07D493/22;C07D493/18;A61P35/02;A61K31/365
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11385
• 代理人: 朱玲艷

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種薇甘菊內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供的薇甘菊內(nèi)酯衍生物，通過(guò)對(duì)薇甘菊內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的端基烯進(jìn)行修飾，引入芳香基團(tuán)，從而提高此類(lèi)化合物的活性。根據(jù)實(shí)施例的記載，本發(fā)明所述的薇甘菊內(nèi)酯衍生物對(duì)不同白血病細(xì)胞具有抑制作用；同時(shí)，對(duì)增加白血病細(xì)胞K562的凋亡具有一定的作用，還可以使K562細(xì)胞發(fā)生G2期阻滯。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種薇甘菊內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤是細(xì)胞增殖失去控制而導(dǎo)致的惡性疾病，在過(guò)去幾十年里，它是全世界引起死亡的主要因素之一。白血病俗稱“血癌”，是常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其在造血器官中以血細(xì)胞異常增殖為特征，約占新癌癥病例的3.47％。它的發(fā)生通常是通過(guò)造血過(guò)程中腫瘤祖細(xì)胞的出現(xiàn)而開(kāi)始的，克隆性白血病細(xì)胞由于增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機(jī)制在骨髓和其他造血組織中大量增殖積累，可擴(kuò)散到全身各種組織與器官，并且抑制了機(jī)體正常的造血功能。隨著環(huán)境污染的增加，白血病的發(fā)病率在全球呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。

白血病惡性程度高，發(fā)展進(jìn)程快，根據(jù)其發(fā)病機(jī)理，手術(shù)治療幾乎沒(méi)有效果，放療效果也欠佳。因此，聯(lián)合化療是目前治療白血病最主要的手段之一。目前，靶向白血病腫瘤細(xì)胞分裂的藥物在治療初期雖然有效，但是病人在臨床的治療過(guò)程中存在復(fù)發(fā)、藥物抗性以及其他副作用，因此白血病仍然是最致命的疾病之一。為了滿足持續(xù)不斷的治療需求，充足的抗癌藥物供應(yīng)必不可少。目前臨床上主要用于治療白血病的藥物主要有PI3K抑制劑、Syk抑制劑等。但是，隨著臨床用藥的增加，相關(guān)白血病治療藥物的耐藥性已成為現(xiàn)有腫瘤治療成功的限定因素。因此，發(fā)現(xiàn)新型藥物治療白血病具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種薇甘菊內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用，所述薇甘菊內(nèi)酯衍生物對(duì)白血病細(xì)胞具有較好的抑制活性。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種薇甘菊內(nèi)酯衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)：

其中，R₁為芳基、雜芳基或雜芳基烷基；R₂為芳基、雜芳基或雜芳基烷基。

優(yōu)選地，所述薇甘菊內(nèi)酯衍生物為：

本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述薇甘菊內(nèi)酯衍生物的制備方法，

當(dāng)所述薇甘菊內(nèi)酯衍生物為具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)化合物時(shí)，所述薇甘菊內(nèi)酯衍生物的制備方法包括以下步驟：

將薇甘菊內(nèi)酯、第一芳香碘代物、第一N,N-二異丙基乙基胺、第一[1,1'-雙(二苯基膦基)]二氯化鈀和第一甲苯混合，進(jìn)行第一Heck反應(yīng)，得到所述具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)薇甘菊內(nèi)酯衍生物；

當(dāng)所述薇甘菊內(nèi)酯衍生物為具有式Ⅱ所述結(jié)構(gòu)化合物時(shí)，所述薇甘菊內(nèi)酯衍生物的制備方法包括以下步驟：

將去氧薇甘菊內(nèi)酯、第二芳香碘代物、第二N,N-二異丙基乙基胺、第二[1,1'-雙(二苯基膦基)]二氯化鈀和第二甲苯混合，進(jìn)行第二Heck反應(yīng)，得到所述具有式Ⅱ所述結(jié)構(gòu)薇甘菊內(nèi)酯衍生物；

所述第一芳香碘代物中的芳香基團(tuán)或第二芳香碘代物中的芳香基團(tuán)獨(dú)立地為芳基、雜芳基或雜芳基烷基。

優(yōu)選地，所述薇甘菊內(nèi)酯、第一芳香碘代物、第一N,N-二異丙基乙基胺和第一[1,1'-雙(二苯基膦基)]二氯化鈀的物質(zhì)的量之比為1.0:(1.1～1.5):(3.0～6.0):(0.01～0.1)。

優(yōu)選地，所述第一Heck反應(yīng)的溫度為100～120℃，所述第一Heck反應(yīng)的時(shí)間為7～8h。