[發(fā)明專利]一種溫敏凝膠劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010026533.2
• 申請(qǐng)日: 2020-01-10
• 公開（公告）號(hào): CN111434340B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 崔元璐;許棟;陳昳冰;付蘇凝;李曠代
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K33/30
• 分類號(hào): A61K33/30;A61K9/06;A61K47/36;A61K47/10;A61P25/24;A61K31/7048
• 代理公司: 北京元本知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11308
• 代理人: 秦力軍

本發(fā)明公開了一種溫敏凝膠劑及其制備方法，以具有抗抑郁活性的芍藥內(nèi)酯苷載入海藻酸鋅納米凝膠粒中，作為藥物釋放儲(chǔ)庫，通過海藻酸與泊洛沙姆分子鏈段間的相互作用，構(gòu)建芍藥內(nèi)酯苷?海藻酸鋅溫敏自組裝凝膠。本發(fā)明方法制備的控釋芍藥內(nèi)酯苷抗抑郁的溫敏凝膠，采用經(jīng)鼻給藥的方式，使凝膠在體溫下能夠粘附在鼻粘膜表面持續(xù)釋放藥物。芍藥內(nèi)酯苷經(jīng)嗅區(qū)直接入腦，不受血腦屏障限制，可以快速起效治療抑郁癥。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明芍藥內(nèi)酯苷溫敏自組裝凝膠制劑在快速起效抗抑郁方面比其他藥物或劑型具有優(yōu)越性。提高了藥物的傳遞吸收效率并縮短了起效時(shí)間，為芍藥內(nèi)酯苷治療抑郁癥提供了更合適有效的新劑型，擴(kuò)大了其應(yīng)用范圍。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種經(jīng)鼻給藥快速起效的凝膠劑及其制備方法，特別涉及一種經(jīng)鼻給藥的抗抑郁的溫敏凝膠劑及其制備方法。

背景技術(shù)

抑郁癥是由多因素引發(fā)以情緒低落為主的精神性疾病，嚴(yán)重者有自殺輕生的念頭。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)到2020年抑郁癥將成為導(dǎo)致殘疾和非正常死亡的重要病種。抑郁癥嚴(yán)重摧殘著患者的精神和身體，給家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

較早用于臨床的抗抑郁藥物是單胺氧化酶抑制劑(MAOI)和三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)，其后用于臨床的是選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)，最具代表性的就是氟西汀和帕羅西汀，目前仍是臨床的主流用藥。近年上市的血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，也已成為臨床常用藥，如代表藥物文拉法辛。同時(shí)作用于血清素、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取的抑制劑(TRIs)逐漸成為近年來抗抑郁藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。盡管許多抗抑郁藥物能夠顯著改善抑郁癥狀，但仍有30％左右的患者服藥后未達(dá)到預(yù)期的治療效果。抗抑郁藥物易產(chǎn)生副作用，使得患者的順應(yīng)性較差。最重要的是，目前臨床常用的SSRI和SNRI類抗抑郁藥物起效較慢，從開始服用到顯效，大約需要3-4周時(shí)間，這無法滿足臨床上患者需要盡快恢復(fù)精神健康的要求。

2000年以來，尋找快速起效的抗抑郁藥物，成為新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。氯胺酮及其改構(gòu)化合物，是關(guān)鍵候選藥物。氯胺酮是一種非選擇性N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，常作為全身麻醉藥用于臨床。近年來研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮具有快速起效的抗抑郁作用，且作用持久。但氯胺酮長(zhǎng)期應(yīng)用，仍然會(huì)帶來各種嚴(yán)重的副作用，如肝毒性、潰瘍性膀胱炎、神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷甚至成癮等。

白芍和赤芍的抗抑郁作用，被研究者廣泛報(bào)道，指出其抗抑郁成分，是芍藥總苷。但芍藥總苷是多種化學(xué)成分的混合物，需要進(jìn)一步的深入研究。天津中醫(yī)藥大學(xué)崔元璐研究員課題組前期研究結(jié)果表明，白芍中的有效成分芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷，都具有抗抑郁與抗炎活性，但二者比較，芍藥內(nèi)酯苷的抗抑郁效果更好，這是由于芍藥內(nèi)酯苷相對(duì)于芍藥苷，具有更強(qiáng)的抗應(yīng)激作用。國(guó)內(nèi)同行的研究結(jié)果，驗(yàn)證了這個(gè)結(jié)論。北京歐納爾生物工程技術(shù)有限公司在芍藥及其有效成分抗抑郁方面，獲得了多項(xiàng)國(guó)際與國(guó)內(nèi)專利的授權(quán)，同樣指出了芍藥內(nèi)酯苷具有抗抑郁活性。

目前臨床上用于抗抑郁的藥物起效作用慢，副作用大，不能很好地應(yīng)用于抑郁癥的治療。因此，迫切需要研究者加速開發(fā)療效更好的抗抑郁藥物或新劑型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有抗抑郁藥物及其制備方法存在的技術(shù)問題，提供一種經(jīng)鼻給藥快速起效的抗抑郁的芍藥內(nèi)酯苷的溫敏凝膠劑及其制備方法，本發(fā)明的凝膠劑以構(gòu)建的芍藥內(nèi)酯苷納米凝膠為藥物儲(chǔ)庫，控制抗抑郁藥物芍藥內(nèi)酯苷的釋放；并且參與芍藥內(nèi)酯苷納米凝膠構(gòu)建的鋅離子，本身也具有抗抑郁的活性；而且再將芍藥內(nèi)酯苷納米凝膠組裝到溫敏凝膠之中，不僅提高了藥物經(jīng)鼻給藥的粘膜粘附性，而且還使得芍藥內(nèi)酯苷的抗抑郁作用快速發(fā)揮，同時(shí)控制藥物釋放，增加藥物的吸收和利用。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明一方面提供一種芍藥內(nèi)酯苷抗抑郁的溫敏凝膠的制備方法，包括：1)首先制備芍藥內(nèi)酯苷-海藻酸鹽納米凝膠；2)在0-20℃條件下將芍藥內(nèi)酯苷-海藻酸鹽納米凝膠與溫敏凝膠基質(zhì)混合，制得芍藥內(nèi)酯苷-溫敏凝膠儲(chǔ)備液；3)在30℃以上，芍藥內(nèi)酯苷-溫敏凝膠儲(chǔ)備液形成芍藥內(nèi)酯苷抗抑郁溫敏凝膠。