[發(fā)明專利]一種藥物中間體的手性提純方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010026473.4
• 申請日: 2020-01-10
• 公開（公告）號: CN111138375B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王光杰;尹強
• 申請（專利權(quán)）人: 阜陽欣奕華材料科技有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發(fā)明提供一種藥物中間體的手性提純方法。所述藥物中間體的手性提純方法包括以下步驟：(1)將低光學純度的式A₄所示化合物加入到溶劑A中，混合攪拌，過濾，得到濾液；(2)將步驟(1)得到的濾液進行一次濃縮后，加入溶劑B溶解，再進行二次濃縮，最后再加入溶劑B混合攪拌，過濾，得到高光學純度的式A₄所示化合物；所述式A₄所示化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示。本發(fā)明所述藥物中間體的手性提純方法，采用廉價的溶劑即能進行手性提純，條件溫和，操作簡單，能夠使得A₄的光學純度達到99.90?99.99％，而且收率較高，高達90％以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于手性提純技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物中間體的手性提純方法。

背景技術(shù)

Anacetrapib(安塞曲匹)用于遭受心血管病的患者，以降低冠心病發(fā)作、死亡的風險。Anacetrapib是一種膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，可增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇并降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平，且不會對血壓造成影響，因臨床效果較好而有著潛在廣闊的市場需求和社會價值。研究者發(fā)現(xiàn)，將1623例病人接受了隨機分組。在24周時，Anacetrapib組的LDL膽固醇水平已從81mg/dl(2.1mmol/L)降至45mg/dl(1.2mmol/L)，相比之下，安慰劑組從82mg/dl(2.1mmol/L)降至77mg/dl(2.0mmol/L)(P0.001)，相對于Anacetrapib組的降幅比安慰劑組觀察到的多39.8％的顯著效果，Anacetrapib的結(jié)構(gòu)式如式I所示：

Anacetrapib由其重要的藥物中間體A₄合成，但由于藥物中間體A₄具有的化學結(jié)構(gòu)和其所含對映體雜質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)決定，其很難通過化學反應(yīng)的方法進行拆分，例如加入拆分劑進行拆分，而通過手性柱進行拆分，損失很大，收率很低，尤其當其光學純度本身較高時更是難以進行手性拆分。

因此，如何進一步提高藥物中間體A₄的光學純度是本領(lǐng)域目前研究的重點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種藥物中間體的手性提純方法，所述手性提純方法能夠使得A₄的光學純度達到99.90-99.99％，并且收率較高，可達到90％以上。

為達此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種藥物中間體的手性提純方法，所述藥物中間體的手性提純方法包括以下步驟：

(1)將低光學純度的式A₄所示化合物加入到溶劑A中，混合攪拌，過濾，得到濾液；

(2)將步驟(1)得到的濾液進行一次濃縮后，加入溶劑B溶解，再進行二次濃縮，最后再加入溶劑B混合攪拌，過濾，得到高光學純度的式A₄所示化合物；

所述式A₄所示化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示：

所述低光學純度的式A₄所示化合物中存在少量其對映體雜質(zhì)化合物a₄，a₄的結(jié)構(gòu)式如下所示：

本發(fā)明能夠通過溶劑提純的原因如下所述：當一分子A₄所示化合物與一分子a₄所示化合物通過氫鍵結(jié)合形成8元環(huán)結(jié)構(gòu)C₁，原分子中除5元雜環(huán)可與之共面，其他原子處在面的兩側(cè)，一分子內(nèi)裸露的甲基和雙三氟甲基苯基，與另一分子裸露的甲基和雙三氟甲基苯基的斥力小，可以形成穩(wěn)定的二聚體，使其在溶劑A中的溶解度變小，容易以A₄:a₄摩爾質(zhì)量比為1:1的形式從步驟(1)中的溶劑A中析出，即步驟(1)過濾得到的濾餅。