[發(fā)明專利]一種羰基化聚己內(nèi)酯基光動力治療前藥及制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010025619.3
• 申請日: 2020-01-10
• 公開（公告）號: CN111228486B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郎美東;王申春;王秀麗;申抒展
• 申請（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué)
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/59;A61P35/00;C08G63/91;C08G63/664
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責(zé)任公司 31203
• 代理人: 李鴻儒

本發(fā)明公開了一種羰基化聚己內(nèi)酯基光動力治療前藥，結(jié)構(gòu)如下所示：式中，x＝10～40,y＝10～40。本發(fā)明的羰基化聚己內(nèi)酯基光動力治療前藥為兩親性聚合物，可以制備成膠束，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，與純5?氨基酮戊酸相比較，該前藥膠束轉(zhuǎn)化為原卟啉的量更高，對腫瘤細(xì)胞的殺傷性更好，本發(fā)明采用化學(xué)接枝的方法將5?氨基酮戊酸接入功能化聚己內(nèi)酯中，實(shí)現(xiàn)了5?氨基酮戊酸的酯化，提高了5?氨基酮戊酸的脂溶性及穩(wěn)定性，具有更好的靶向性，更高的轉(zhuǎn)化率以及更好的光動力療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于羰基化聚己內(nèi)酯基光動力治療前藥，特別涉及一種羰基化聚己內(nèi)酯基光動力治療前藥及制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動力療法(Photodynamic therapy，PDT)是利用光動力效應(yīng)進(jìn)行疾病診斷和治療的一種新技術(shù)。5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid，ALA)是近年來開發(fā)的第二代卟啉類光敏劑。ALA在細(xì)胞內(nèi)被吸收并轉(zhuǎn)換成具有強(qiáng)光敏作用的原卟啉IX(PpIX)，PpIX經(jīng)特定波長的光照激活后發(fā)生光動力學(xué)反應(yīng)，生成具有殺傷細(xì)胞作用的單態(tài)氧，從而殺死腫瘤細(xì)胞。作為首個被美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于局部PDT的光敏劑前體藥物，ALA已在臨床上得到了廣泛的運(yùn)用。但是ALA是一種親水性的兩性離子，脂溶性差，在生理pH下不穩(wěn)定，不利于其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為PpIX，這些缺點(diǎn)極大地限制了其在光動力治療方面的應(yīng)用。

聚(ε-己內(nèi)酯)(PCL)是一類具有良好生物相容性的可生物降解生物醫(yī)用高分子材料，已通過了FDA認(rèn)證，是重要的組織工程材料和藥物控釋載體。通過對ε-己內(nèi)酯的官能團(tuán)化，引入反應(yīng)性活性官能團(tuán)便于對聚酯進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)和生物學(xué)修飾，有利于拓寬聚酯材料的生物醫(yī)用領(lǐng)域。

綜上，將PCL與ALA相結(jié)合，制備出羰基化聚己內(nèi)酯基光動力治療前藥，有利于提高ALA的穩(wěn)定性、提高其轉(zhuǎn)化為PpIX的能力，有利于提高光動力治療的效果。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服ALA脂溶性差、不穩(wěn)定等缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種羰基化聚己內(nèi)酯基光動力治療前藥，可以提高ALA轉(zhuǎn)化為PpIX的量，可以提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷性，進(jìn)而提高光動力治療的效果。

本發(fā)明的第二個目的是提供一種所述羰基化聚己內(nèi)酯基光動力治療前藥的制備方法。

本發(fā)明的第三個目的是提供一種所述羰基化聚己內(nèi)酯基光動力治療前藥在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明的第一個方面提供了一種羰基化聚己內(nèi)酯基光動力治療前藥，結(jié)構(gòu)如下所示：

x＝10～40,y＝10～40。

本發(fā)明的第二個方面提供了一種所述羰基化聚己內(nèi)酯基光動力治療前藥的制備方法，包括以下步驟：

將摩爾比為1:(2～5)的聚己內(nèi)酯基兩親性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)和羥乙肼加入到甲醇和氯仿的混合溶液中，室溫下反應(yīng)，所得的反應(yīng)液透析，獲得聚己內(nèi)酯基兩親性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)接入羥乙肼后的聚合物；

在氬氣保護(hù)下，將化合物CABALA溶于干燥的DMF中，然后加入五氟苯酚、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，室溫下反應(yīng)2h，加入聚己內(nèi)酯基兩親性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)接入羥乙肼后的聚合物，聚己內(nèi)酯基兩親性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)接入羥乙肼后的聚合物、化合物CABALA、五氟苯酚、DCC的摩爾比為1:(1.01～1.5):(1.01～1.5):(1.01～1.5)，室溫下反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮、沉降，得到聚合物mPEG-b-P(CL-co-CABALAOPD)；