[發明專利]一種具有Pim1抑制活性的化合物及其制備方法與醫藥用途

有效

• 申請號: 202010024545.1
• 申請日: 2020-01-10
• 公開（公告）號: CN111171023B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 李宣儀;林克江;徐吟秋;姚和權
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4709;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬;徐冬濤

本發明公開了如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、前藥或溶劑化物。借助已建立的Pim1抑制劑篩選方法，化合物對Pim1的IC₅₀為9.6nM，對Pim1具有顯著抑制作用。因而，本發明還公開了所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、前藥或溶劑化物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及藥學領域，具體涉及具有Pim1抑制活性的化合物4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚及其制備方法和作為Pim1抑制劑的醫藥用途。

背景技術

Pim1與細胞增殖密切相關，是已確證的抗腫瘤藥物作用靶點，Pim1還被發現在多種血液腫瘤和實體瘤中過表達。Pim1屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，其通過激活一系列細胞增殖基因的轉錄，進而在抑制細胞凋亡的同時推動細胞周期進程。Pim1可以磷酸化轉錄因子MYC，進而穩定MYC，使得細胞增殖相關基因的轉錄增加。同時，MYC還可招募Pim1使得組蛋白H3磷酸化進而促進轉錄激活。Pim1的其余下游目標蛋白還包括CDC25A、CDC25C、Notch、BAD等等，這些蛋白均與細胞凋亡、細胞周期、細胞增殖與分化密切相關。其中，CDC25A的主要底物CDK2,CDK2的激活將促使細胞周期由G1期向S期過渡。而CDC25C的磷酸化，則參與了細胞周期G2/M中檢查點的調節。Notch蛋白的磷酸化，則使得細胞轉錄活性提高，進而影響細胞的分化、增殖和凋亡進程。BAD蛋白被Pim1磷酸化后，將阻斷BAD與Bcl-2蛋白的聯系，進而提高Bcl-2活性，使得細胞生存。目前，Pim1抑制劑已開展了對于急性髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等等疾病的臨床實驗，具有廣闊的應用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一例化合物，該化合物對于Pim1具有明顯的抑制活性，可作為Pim1抑制劑應用在制備抗腫瘤的藥物。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、前藥或溶劑化物：

化學名稱：4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚，記為化合物MJ-1055。

本發明所述的化合物的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽等。

本發明的另一個目的是提供所述化合物的制備方法，參照以下合成路線或改進的方法進行。

具體包括以下步驟：

步驟(1)、2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(化合物1)與1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(化合物2)在堿的作用下得到4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3)；其中，所采用的溶劑包括但不限于：苯、甲苯、氯仿、正己烷、環己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的一種或者至少兩種的混合，優選為N,N-二甲基甲酰胺；所述的堿包括但不限于：三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；反應溫度為0℃～150℃，優選為50℃～100℃；其中，化合物1與化合物2的摩爾比為1:1～1:5，優選1:1.5；化合物1與堿的摩爾比為1:1～1:5，優選1:3；