[發明專利]一種具有Pim1抑制活性的化合物及其制備方法與醫藥用途

有效

• 申請號: 202010024545.1
• 申請日: 2020-01-10
• 公開（公告）號: CN111171023B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 李宣儀;林克江;徐吟秋;姚和權
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4709;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬;徐冬濤

1.如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

2.權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于合成線路如下所示：

3.根據權利要求2所述的化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

步驟(1)、2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇與1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶在堿的作用下得到4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；其中，所采用的溶劑為苯、甲苯、氯仿、正己烷、環己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的一種或者至少兩種的混合；所述的堿為三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；反應溫度為0℃～150℃；其中，2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇與1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的摩爾比為1:1～1:5；2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇與堿的摩爾比為1:1～1:5；

步驟(2)、在惰性氣體保護下，4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯與對羥基苯硼酸在堿存在的條件下、由催化劑催化發生偶聯反應得到4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚；其中，惰性氣體為氮氣、氬氣；所采用的溶劑為苯、甲苯、氯仿、正己烷、環己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜者中的一種或者至少兩種的混合；所述的堿為三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；所述的催化劑為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、四(三苯基膦)鈀；反應溫度為0℃～150℃；其中，4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯與對羥基苯硼酸的摩爾比為1:1～1:2；4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯與堿的摩爾比為1:2～1:5，4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯與催化劑的摩爾比為1:0.03～1:0.1；

步驟(3)、4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚脫去保護基后得到式I所示的化合物；其中，所采用的溶劑為苯、甲苯、氯仿、正己烷、環己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的一種或者上述溶劑的混合；所采用的脫保護劑為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸；反應溫度為0℃～100℃；其中，4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚與脫保護劑的摩爾比為1:1～1:1000。

4.根據權利要求3所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所采用的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺；反應溫度50℃～100℃。

5.根據權利要求3所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所采用的溶劑為1,4-二氧六環/水＝4:1v/v的混合溶劑；所述的催化劑為四(三苯基膦)鈀；反應溫度為50℃～100℃。

6.根據權利要求3所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所采用的溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯；所述的脫保護劑為鹽酸；反應溫度為0℃～50℃。

7.權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。