[發明專利]一種三氟甲基萘滿酮類化合物制備方法

在審

• 申請號: 202010017142.4
• 申請日: 2020-01-08
• 公開（公告）號: CN111333613A
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 謝如良;吳魯豫
• 申請（專利權）人: 上海孜嵐醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;A01N43/56;A01P3/00;A61P31/04
• 代理公司: 北京中索知識產權代理有限公司 11640
• 代理人: 趙登陽

1.一種三氟甲基萘滿酮類化合物制備方法，其特征在于，所述化合物的結構通式表示為：

其中

R₁選自H、F、Cl、Br、I、CH₃、OCH₃、CF₃、OCF₃、SCF₃、(CH₃)₂CH、tBu、CH₃SO₂、CF₃SO₂、CN、NO₂、CH₃CO、CH₃NH、(CH₃)₂N或CH₃NHCO中的其中一種；

R₂選自H、F、Cl、Br、I、CH₃、OCH₃、CF₃、OCF₃、SCF₃、(CH₃)₂CH、tBu、CH₃SO₂、CF₃SO₂、CN、NO₂、CH₃CO、CH₃NH、(CH₃)₂N或CH₃NHCO中的其中一種；

R₃選自H、F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、(CH₃)₂CH或tBuCN中的其中一種；

R₄選自H、F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、(CH₃)₂CH、tBu、CN、NO₂、CH₃CO、CH₃NH或(CH₃)₂N中的其中一種；

R₁、R₂、R₃、R₄取相同或者不同；

X為NH或O；

Y為CH為N。

2.根據權利要求1所述三氟甲基萘滿酮類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、將4-甲基萘滿酮加入250mL三口瓶內，再向其中加入100mL 二氯甲烷，冰浴下加入三氟甲磺酸酐，保溫1-3h，用飽和氯化銨淬滅反應，再用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥后得到產物A；

S2、將產物A加入250mL三口瓶內，再向其中加入100mL乙腈，冰浴下加入0.1-0.2mol的過硫酸氨22-23g，冰浴下反應20-40min，撤去冰浴，繼續攪拌1-3h，TLC監測反應，用飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥后得到產物B；

S3、將產物B加入250mL三口瓶內，再向其中加入100mL甲醇，分批次加入硼氫化鈉，撤去冰浴，反應7-9h，TLC監測反應，旋干溶劑，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后得到產物C；

S4、在100mL單口瓶中依次加入產物C、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸、HATU、DIPEA和無水乙腈，室溫下繼續反應7-9h，過濾、濃縮后，固體用乙酸乙酯和石油醚重結晶、制得三氟甲基萘滿酮類化合物。

3.根據權利要求2所述三氟甲基萘滿酮類化合物的制備方法，其特征在于，所述S3中，在撤去冰浴后，加入0.05％當量的硝酸銀，然后反應7-9h，再進行TLC監測反應。

4.根據權利要求2所述三氟甲基萘滿酮類化合物的制備方法，其特征在于，所述S3中，得到產物C后，將100mL的85％水合肼于室溫條件下，緩慢加入到2、3-二氯吡啶的乙醇溶液中，反應混合物加熱持續回流22-26h，冷卻至室溫，過濾收集白色固體，用冷的乙醇洗滌三次，得產物3-氯-2-肼基吡啶。