[發(fā)明專利]一種修飾過的甲氨蝶呤及其制備方法和應(yīng)用在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010016220.9 | 申請日： | 2020-01-08 |
| 公開（公告）號： | CN111138435A | 公開（公告）日： | 2020-05-12 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 楊鋒;劉天成 | 申請（專利權(quán)）人： | 宜昌博仁凱潤藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號： | C07D475/08 | 分類號： | C07D475/08;A61P35/00;A61P19/02 |
| 代理公司： | 重慶中之信知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 50213 | 代理人： | 謝毅 |
| 地址： | 443000 湖北省宜昌*** | 國省代碼： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 修飾 蝶呤 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明提出了一種修飾過的甲氨蝶呤，本申請通過在甲氨蝶呤中引進(jìn)一個(gè)可以調(diào)節(jié)長短的聚乙二醇鏈，并且在聚乙二醇鏈接劑的末端引進(jìn)一個(gè)馬來酰亞胺基團(tuán)，馬來酰亞胺基團(tuán)將來可以和蛋白質(zhì)游離的巰基定向交聯(lián)，既克服了甲胺喋呤空間位阻，又解決了兩個(gè)羧基的區(qū)域不定向選擇性，從而獲得更好地交聯(lián)效果和交聯(lián)效率。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種修飾過的甲氨蝶呤及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)
甲氨蝶呤，是一種抗葉酸類抗腫瘤藥。該品為橙黃色結(jié)晶性粉末。主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞的合成，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長與繁殖。
2017年10月27日，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考，甲氨蝶呤在3類致癌物清單中。
甲氨蝶呤作為葉酸類化合物的衍生物開始主要被用在治療腫瘤的化療上，后來和特定血清蛋白偶聯(lián)后被用在治療關(guān)節(jié)炎上(Rheumatology 2004；43:1067–1068，Right ontarget:coupling methotrexate to albumin to treat rheumatoid arthritis)，所以人們都在尋求比較簡單實(shí)用的方法把甲氨蝶呤偶聯(lián)到蛋白質(zhì)上。
1983年的美國專利文獻(xiàn)US4699784A就已經(jīng)闡述了把甲氨蝶呤偶聯(lián)可以識別腫瘤的抗體上來治療癌癥的方案。
在現(xiàn)有技術(shù)中，把甲氨蝶呤交聯(lián)到蛋白質(zhì)或者其他藥物輸送載體上的方法主要是通過甲氨蝶呤上的兩個(gè)羧酸與蛋白質(zhì)或藥物載體上存在的氨基形成酰胺共價(jià)鍵，由于甲氨蝶呤的羧基周圍位阻比較大，偶聯(lián)效率不高，又有兩個(gè)羧基選擇性，偶聯(lián)的效果也不好。上述問題是本領(lǐng)域亟需解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種一種修飾過的甲氨蝶呤，其能有效地提高甲氨蝶呤的偶聯(lián)效果和偶聯(lián)效率。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的方案是：一種修飾過的甲氨蝶呤，其結(jié)構(gòu)式為：
本申請通過引進(jìn)一個(gè)可以調(diào)節(jié)長短的聚乙二醇鏈，并且在聚乙二醇鏈接劑的末端引進(jìn)一個(gè)馬來酰亞胺基團(tuán)，馬來酰亞胺基團(tuán)將來可以和蛋白質(zhì)游離的巰基定向交聯(lián)，既克服了甲胺喋呤空間位阻，又解決了兩個(gè)羧基的區(qū)域不定向選擇性，從而獲得更好地交聯(lián)效果和交聯(lián)效率。
本申請進(jìn)一步的提供一種制備上述甲氨蝶呤的方法：包括以下步驟：
S1、將(17-氨基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷)氨基甲酸叔丁酯和順丁烯酸二酐于有機(jī)溶劑中混合并反應(yīng)18h以上，去除溶劑并干燥提純；
S2、將步驟S1制備的產(chǎn)物溶解于乙酸酐中并加入乙酸鈉，升溫至60-90℃并混合18h以上，而后加入NaHCO3直至pH值為7至8，去除溶劑并干燥提純；
S3、將步驟S2得到的產(chǎn)物溶解于鹽酸的有機(jī)溶液中，并于室溫下反應(yīng)9-18h，去除溶劑并干燥提純，
S4、將甲氨蝶呤、縮合劑于室溫下在有機(jī)溶劑混合1-3h，而后加入步驟S3得到的產(chǎn)物并繼續(xù)混合9-18h，加水析出固體，過濾除雜后得到修飾過的甲氨蝶呤。
進(jìn)一步的是：所述步驟S1中，(17-氨基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷)氨基甲酸叔丁酯通過以下步驟制備：
S01、將17-疊氮-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-胺溶于NaOH溶液，并于室溫下與二碳酸二叔丁酯溶液混合18h以上后，去除溶劑、干燥并除去二氯甲烷；
S02、將步驟S01制備的產(chǎn)物溶于乙醚的水溶液中，并于室溫下與三苯基膦混合反應(yīng)18h以上，除去溶劑、提純干燥后得到(17-氨基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷)氨基甲酸叔丁酯，其結(jié)構(gòu)式為：
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