[發明專利]一種修飾過的甲氨蝶呤及其制備方法和應用在審
| 申請號： | 202010016220.9 | 申請日： | 2020-01-08 |
| 公開（公告）號： | CN111138435A | 公開（公告）日： | 2020-05-12 |
| 發明（設計）人： | 楊鋒;劉天成 | 申請（專利權）人： | 宜昌博仁凱潤藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07D475/08 | 分類號： | C07D475/08;A61P35/00;A61P19/02 |
| 代理公司： | 重慶中之信知識產權代理事務所(普通合伙) 50213 | 代理人： | 謝毅 |
| 地址： | 443000 湖北省宜昌*** | 國省代碼： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 修飾 蝶呤 及其 制備 方法 應用 | ||
1.一種修飾過的甲氨蝶呤，其結構式為：
2.一種制備如權利要求1所述的修飾過的甲氨蝶呤的方法，其中，包括以下步驟：
S1、將(17-氨基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷)氨基甲酸叔丁酯和順丁烯酸二酐于有機溶劑中混合并反應18h以上，去除溶劑并干燥提純；
S2、將步驟S1制備的產物溶解于乙酸酐中并加入乙酸鈉，升溫至60-90℃并混合18h以上，而后加入NaHCO3直至pH值為7至8，去除溶劑并干燥提純；
S3、將步驟S2得到的產物溶解于鹽酸的有機溶液中，并于室溫下反應9-18h，去除溶劑并干燥提純，
S4、將甲氨蝶呤、縮合劑于室溫下在有機溶劑混合1-3h，而后加入步驟S3得到的產物并繼續混合9-18h，加水析出固體，過濾除雜后得到修飾過的甲氨蝶呤。
3.如權利要求2所述的制備方法，其中，所述步驟S1中，(17-氨基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷)氨基甲酸叔丁酯通過以下步驟制備：
S01、將17-疊氮-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-胺溶于NaOH溶液，并于室溫下與二碳酸二叔丁酯溶液混合18h以上后，去除溶劑、干燥并除去二氯甲烷；
S02、將步驟S01制備的產物溶于乙醚的水溶液中，并于室溫下與三苯基膦混合反應18h以上，除去溶劑、提純干燥后得到(17-氨基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷)氨基甲酸叔丁酯，其結構式為：
4.如權利要求3所述的制備方法，其中，所述步驟S01中，所述NaOH溶液的濃度為1.3M。
5.如權利要求2所述的制備方法，其中，所述步驟S3中，所述鹽酸的有機溶液為鹽酸乙醇溶液，其濃度為4M-6M。
6.如權利要求2所述的制備方法，其中，所述步驟S4中，所述縮合劑為HATU和DIPEA的混合物，其摩爾比為1:1；所述有機溶劑為DMSO。
7.如權利要求2所述的制備方法，其中，所述步驟S1中，所述有機溶劑為乙腈。
8.一種如權利要求1所述的修飾過的甲氨蝶呤的應用，其用于與蛋白質或藥物載體進行偶聯。
9.一種如權利要求1所述的修飾過的甲氨蝶呤的應用，其用于治療癌癥。
10.一種如權利要求1所述的修飾過的甲氨蝶呤的應用，其用于治療關節炎。
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