[發明專利]一種合成2-羧基苯硼酸鈉的方法

在審

• 申請號: 202010014943.5
• 申請日: 2020-01-07
• 公開（公告）號: CN111171062A
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 劉啟賓;鄭鵬
• 申請（專利權）人: 大連雙硼醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 大連科技專利代理有限責任公司 21119
• 代理人: 佟蕊

本發明公開了一種合成2?羧基苯硼酸鈉的方法，分兩步進行：1）以2?溴苯甲酸甲酯為起始原料經丁基鋰撥溴，與硼酸三異丙酯或者硼酸三甲酯一鍋法反應，得到產物2?甲氧基羰基苯硼酸，2）2?甲氧基羰基苯硼酸再在氫氧化鈉甲醇溶液中水解，丙酮打漿得到2?羧基苯硼酸鈉一水合物。此方法原料易得、操作簡便、安全環保、成本較低，收率較高。

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，具體涉及一種合成2-羧基苯硼酸鈉的方法。

背景技術

2-羧基苯硼酸鈉作為一種偶聯助劑，已經在藥物合成中廣泛應用。文獻中關于2-羧基苯硼酸鈉的合成不多，有DIPHARMA FRANCIS s.r.l. US2008/ 15357, 2008, A1Location in patent: Page/Page column 3-4和Dipharma Francis S.r.l.EP1878735,2008, A1，Location in patent: Page/Page column 6，均為同一中方法。

第一步：采用2-溴苯甲酸，與氯化亞砜反應生成，2-溴苯甲酰氯，然后與1,1-二甲基氨基醇反應得到酰胺，接著與氯化亞砜再次將醇羥基變成氯，最后加入氫氧化鈉關環生成2-溴-4,4-二甲基惡唑苯。

第二步：2-溴-4,4-二甲基惡唑苯與格氏試劑或丁基鋰和硼酸三甲酯超低溫反應，得到4,4-二甲基惡唑苯硼酸二甲酯。

第三步：在四氫呋喃中，加入4,4-二甲基惡唑苯硼酸二甲酯回流后，冷卻一定溫度后加入濃鹽酸，直到固體溶解，蒸餾，甲苯洗滌，濃縮后，通過MSC陽離子交換樹脂，洗過后，采用氫氧化鈉調pH=8-9，蒸餾脫水，加入正丁醇再次脫水，甲苯打漿等繁瑣處理后得到產品。

上述方法步驟較長，且操作過于繁瑣，不適合作為2-羧基苯硼酸鈉的制備工藝。

發明內容

本發明的目的是克服上述不足問題，本發明提供一種制備2-羧基苯硼酸鈉的方法，以2-溴苯甲酸甲酯為起始原料經丁基鋰一鍋法硼化，后處理得到產物2-甲氧基羰基苯硼酸，再在氫氧化鈉甲醇溶液中水解，丙酮打漿得到2-羧基苯硼酸鈉一水合物。此方法原料易得、操作簡便、安全環保、成本較低，收率較高。

本發明為實現上述目的所采用的技術方案是：一種合成2-羧基苯硼酸鈉的方法，分兩步進行：

1）以2-溴苯甲酸甲酯為起始原料經丁基鋰撥溴，與硼酸三異丙酯或者硼酸三甲酯一鍋法反應，得到產物2-甲氧基羰基苯硼酸；

2）2-甲氧基羰基苯硼酸再在氫氧化鈉甲醇溶液中水解，丙酮打漿得到2-羧基苯硼酸鈉一水合物。

進一步地，步驟1）具體為：氮氣保護下，投入THF、2-溴苯甲酸甲酯和硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯，降溫至-85～-75℃，滴加正丁基鋰正己烷溶液，滴畢保溫攪拌2小時；自然升溫攪拌升溫至-20～15℃，滴加10%鹽酸水溶液來淬滅反應，淬滅過程會放熱，應控制體系溫度低于0～5℃，pH=4～5, 體系分層，分出四氫呋喃層并減壓濃縮，水層每次用乙酸乙酯進行萃取，共萃取2次，乙酸乙酯層和濃縮的四氫呋喃層合并，氯化鈉水溶液洗一次，有機相濃縮至不流液下，加入正庚烷進行加熱打漿，再降溫過濾，濾餅晾干后得到2-甲氧羰基苯硼酸。

進一步地，步驟2）具體為：反應釜中加入2-甲氧羰基苯硼酸，甲醇，控制反應溫度45-50℃滴加25%氫氧化鈉，滴加完畢后保溫45-50℃反應2h，LC中控反應液有無原料剩余，有的話補加氫氧化鈉，無原料剩余后處理，減壓蒸餾到不流液，得到的固體加入丙酮，升溫50℃打漿，之后逐漸降溫到0℃打漿0.5h，過濾得到固體晾干。

進一步地，步驟1）中，丁基鋰用量為2-溴苯甲酸甲酯的1-1.5eq，但超過1.1當量時副產物增多，收率降低。

進一步地，步驟2）氫氧化鈉用量至少大于1eq，當2-甲氧基羰基苯硼酸用量為1-1.5eq最佳。