[發明專利]一種司美替尼醫藥中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010012465.4
• 申請日: 2020-01-07
• 公開（公告）號: CN111087348A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 卯志華
• 申請（專利權）人: 長沙而道新能源科技有限公司
• 主分類號: C07D235/08
• 分類號: C07D235/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公布了一種司美替尼醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟：S1.將反應原料溶于三乙胺中，然后加入2?硝基苯磺酰氯，室溫下反應3?5h；S2.向上述體系中加入離子液體[bmim]BF₄、碘化物，并用微波輻射反應形成粗產物；S3.將上述粗產物倒入水中，用有機溶劑萃取，得到有機相；S4.將有機相減壓蒸餾得到濃縮物，并將濃縮物重結晶。本發明所述方法縮短了司美替尼的合成步驟，提升了司美替尼原料利用率，并減少了處理步驟，極大地減少了企業對于原料、人力和時間的投入成本，是對目前制備司美替尼合成步驟的有效優化，有利于實現制備司美替尼低成本、高效率的工業化運作，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種司美替尼醫藥中間體的制備方法。

背景技術

司美替尼，化學名稱為5-[(4-溴2-氯苯基)氨基－4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英國AstraZeneca公司研發，主要用于治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)。其治療機理為：主要通過調控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關鍵蛋白激酶MEK水平來抑制包括具B-Raf-突變的黑色素瘤和具K-Ras突變的非小細胞肺癌(NSCLC)在內的多種腫瘤的生長。目前，司美替尼正處于第三期臨床試驗中。

現有技術公布的司美替尼的合成步驟冗長，根據文獻“司美替尼的合成工藝改進”(何歡，科技視界，2015年)所述，司美替尼的合成步驟是以2,3,4-三氟苯甲酸為原料，經9步反應才能生成最終的產物。眾所周知，醫藥合成步驟中，每增加一步合成步驟，對企業所帶來的額外的時間和材料成本是巨大的：一方面，企業需要投入額外的時間和人力對中間體進行后處理；另一方面，每一部中間體的合成過程中產率都不可能達到100％，因此對于原料的利用率會隨著合成步驟的增加而顯著降低。

因此，要實現司美替尼制備低成本、高效率的工業化運作，還需要對合成路線進行優化，盡量采用新的合成工藝，適當縮短司美替尼的合成步驟，具有重要意義。

發明內容

本發明旨在采用新的合成工藝，縮短司美替尼的合成步驟。具體為，在微波輻射的輔助下，采用離子液體[bmim]BF₄作為反應底物之一，與司美替尼的中間體2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亞甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯反應，一步法得到司美替尼的另一個關鍵中間體：5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯。與現有技術所公布的合成方法相比，反應原料均為2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亞甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯，然而現有技術需要兩步法才能得到5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯，而本發明所公布的方法僅需要一步，且花費時間極短。因此是一種有效地對司美替尼合成路線進行優化的方案。

本發明通過如下技術手段得以實現。

一種司美替尼醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟：

S1.將2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亞甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯溶于三乙胺中，然后加入2-硝基苯磺酰氯，室溫下反應3-5h；

S2.向上述體系中加入離子液體[bmim]BF₄、碘化物，并用微波輻射反應形成粗產物；

S3.將上述粗產物倒入水中，用有機溶劑萃取，得到有機相；

S4.將有機相減壓蒸餾得到濃縮物，并將濃縮物重結晶。

進一步地，所述離子液體[bmim]BF₄在使用前24h制備，制備方法包括如下步驟：

(1)將N-甲基咪唑加入到三氯甲烷中，攪拌形成混合物；