[發(fā)明專利]一種司美替尼醫(yī)藥中間體的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010012465.4
• 申請(qǐng)日: 2020-01-07
• 公開（公告）號(hào): CN111087348A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卯志華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 長(zhǎng)沙而道新能源科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D235/08
• 分類號(hào): C07D235/08
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• 代理人: 暫無信息

1.一種司美替尼醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1.將2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亞甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯溶于三乙胺中，然后加入2-硝基苯磺酰氯，室溫下反應(yīng)3-5h；

S2.向上述體系中加入離子液體[bmim]BF₄、碘化物，并用微波輻射反應(yīng)形成粗產(chǎn)物；

S3.將上述粗產(chǎn)物倒入水中，用有機(jī)溶劑萃取，得到有機(jī)相；

S4.將有機(jī)相減壓蒸餾得到濃縮物，并將濃縮物重結(jié)晶。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種司美替尼醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述離子液體[bmim]BF₄在使用前24h制備，制備方法包括如下步驟：

(1)將N-甲基咪唑加入到三氯甲烷中，攪拌形成混合物；

(2)向上述混合物中加入溴丁烷，然后加熱至80-90℃，反應(yīng)4-5h；

(3)將上述體系靜置，取下層液相為初產(chǎn)物；

(4)向上述初產(chǎn)物中加入六氟磷酸鉀，在回流狀態(tài)下反應(yīng)20-24h，所得產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，然后減壓除溶劑，干燥。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種司美替尼醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述S1中，所述碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘化銅、碘化鋇、碘化鎂或碘化鈣。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種司美替尼醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述S2中，所述微波功率是200-250W。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種司美替尼醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述S2中，所述微波輻射的時(shí)間為10-30min。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種司美替尼醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述S3中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或三氯苯。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種司美替尼醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，溴丁烷加入到混合物中的方式是滴加，滴加速率為1-3滴/s。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種司美替尼醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)還包括將初產(chǎn)物除三氯甲烷，其步驟包括：

將初產(chǎn)物放入容器中，減壓條件下，將容器加熱至60-80℃，持續(xù)2-5h。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種司美替尼醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述S4中，重結(jié)晶所用的溶劑為極性溶劑和非極性溶劑的混合物，其中

其中，極性溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇，

非極性溶劑選自石油醚、環(huán)己烷或四氯化碳。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述一種司美替尼醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述極性溶劑和非極性溶劑的體積比為1:1-3:1；重結(jié)晶溫度為-15-0℃。