[發明專利]漳州水仙中生物活性化合物(S)-4′-羥基-7-甲氧基黃烷酮的制備方法

有效

• 申請號: 202010011780.5
• 申請日: 2020-01-06
• 公開（公告）號: CN111170979B
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發明（設計）人: 羅世翊;楊琛;巫明茹;邵文堯
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07D311/32
• 分類號: C07D311/32;C07B53/00
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所(普通合伙) 35200
• 代理人: 張素斌

漳州水仙中生物活性化合物(S)?4'?羥基?7?甲氧基黃烷酮的制備方法，涉及有機合成領域，以廉價的3?甲氧基苯酚為起始原料，首先通過傅克酰基化反應，然后進行關鍵的分子內不對稱邁克爾加成環化，最后將保護基水解，最終以較高收率以及高純度地得到化合物(S)?4'?羥基?7?甲氧基黃烷酮，合成原料廉價易得，合成步驟短，后處理簡便。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，尤其涉及漳州水仙中生物活性化合物(S)-4′-羥基-7-甲氧基黃烷酮的制備方法。

背景技術

水仙除了觀賞之處，其藥用價值早已被我國古人所熟知，明朝李時珍在其《本草綱目》中記載：水仙釋名：金盞銀臺。研究表明，水仙塊莖中抗氧化成分，如黃烷酮、黃烷酮類化合物具有很好的抗氧化效果。2013年付卡利從水仙中提取出的一種黃烷酮類化合物(S)-4′-羥基-7-甲氧基黃烷酮(《中國水仙化學成分與生物活性研究》，付卡利)。事實上，該化合物是一種抗癌活性很高的化合物，據報道，(S)-4′-羥基-7-甲氧基黃烷酮是一種比氨魯米特(已上市的腎上腺皮質激素抑制藥和抗腫瘤藥)更有效的芳香化酶抑制劑(Pharm.Res.2002,19:286–291；Chem.Pharm.Bull.2002，50(6)：788—795.)。然而，因其在水仙中含量有限，無法得到充足的來源，這限制了該黃烷酮類化合物的應用范圍。因此，建立一種快速高效而又廉價制備(S)-4′-羥基-7-甲氧基黃烷酮的合成方法具有非常重要的發展潛力和藥用及經濟價值。

(S)-4′-羥基-7-甲氧基黃烷酮(化合物1)的結構式如下所示：

目前對于(S)-4′-羥基-7-甲氧基黃烷酮的制備方法主要有以下四種：

(1)如下合成路線所示，利用甘草苷為起始原料，首先用重氮甲烷將酚羥基保護成甲氧基，然后將糖苷水解制備得到目標化合物1(Chem.Pharm.Bull.2002，50(6)：788—795)；

(2)如下合成路線所示，首先將對羥基苯甲醛與2-羥基-4-甲氧基苯乙酮發生縮合反應，以37％的產率得到縮合產物，然后在硫酸的條件下分子內環化得到消旋的目標產物1(Pharm.Res.2002,19:286–291)；

(3)如下合成路線所示，以對羥基苯甲醛為起始原料，經四步得到手性的片化合物M1，然后與3-甲氧基苯酚發生Mitsunobu反應得到化合物M2，然后用高錳酸鉀將末端雙鍵氧化成酸M3，接著進行分子內傅克環化得到M4，最后酶催化水解得到手性目標化合物1；

(4)與方法(2)類似，為了避免步驟產率低的缺點，先用氯甲基甲醚(MOMCl)將2-羥基苯甲醛的酚羥基進行保護，然后再與2-羥基-4-甲氧基苯乙酮進行縮合，接著在KF的作用下發生分子內環化反應，最后將MOM保護基脫除得到目標產物1，如下為合成路線。

上述四種制備方法中存在以下技術問題：方法(1)的起始原料甘草苷非常昂貴，10毫克便需要上千元，且用到的重氮甲烷試劑制備困難，容易爆炸，因此根本沒有工業化價值；方法(2)中的試劑2-羥基-4-甲氧基苯乙酮價格較為昂貴，且縮合步驟收率過低，此外，該路線制備的是消旋的產物，不具有對映體選擇性，后期還需要復雜的拆分過程，這也限制了其工業化潛能；方法(3)雖然是手性合成，但步驟長達8步，總收率極低，且中間要用到Mitsunobu反應，高錳酸鉀氧化等，不僅成本高昂，且副產物極多，對環境非常不友好，也沒有工業化價值；方法(4)中用到管制劇毒品的氯甲基甲醚，且僅合成的是消旋的目標產物，因此也沒有工業化的價值。由此可見，發展一種原料來源易得廉價，合成步驟簡便的新型路線，對于制備手性目標化合物1具有非常重要的意義，并極具商業化潛力。

發明內容