[發(fā)明專利]一種雙佐劑-新抗原腫瘤納米疫苗及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010007226.X
• 申請日: 2020-01-04
• 公開（公告）號: CN111068047A
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳小元;倪倩倩
• 申請（專利權(quán)）人: 莎穆（上海）生物科技有限公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/39;A61K47/60;A61K47/64;A61K47/69;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 北京兆君聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11333
• 代理人: 劉俊玲

本發(fā)明提供一種納米疫苗，它是同時裝載有腫瘤新生抗原及其兩種佐劑的納米顆粒。本發(fā)明還提供用于制備所述納米疫苗的一種組合物，包括小分子佐劑R848、末端修飾馬來酰胺鍵的含聚乙二醇鏈段的兩親性二嵌段聚合物、核酸佐劑CpG、聚乙二醇修飾的聚多肽和腫瘤新生抗原。本發(fā)明的納米疫苗在體內(nèi)外均有顯著的免疫激活效果以及良好的抗原特異性腫瘤抑制效果。本發(fā)明還提供制備所述納米疫苗的方法及所述納米疫苗在制備腫瘤疫苗藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于納米藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及腫瘤納米疫苗類藥物的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是全球發(fā)病和死亡的重要原因之一。全球接近六分之一的死亡是由于癌癥，其中約70％的癌癥死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家。免疫系統(tǒng)在維護(hù)人體健康中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。免疫系統(tǒng)在針對重大疾病例如HIV、動脈粥樣硬化、自身免疫病以及腫瘤的預(yù)防及治療功能已經(jīng)被廣泛研究。其中，腫瘤免疫治療領(lǐng)域的興起給腫瘤治療帶來了新的希望。通過干擾腫瘤免疫循環(huán)的各個步驟而開發(fā)出的細(xì)胞或分子水平的各類免疫治療藥物已經(jīng)紛紛進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T細(xì)胞治療已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床腫瘤治療。目前，疫苗是腫瘤免疫治療的主要方法之一。其主要作用機(jī)理是從病原體中分離出來的抗原分子(疫苗)在體內(nèi)應(yīng)用可以激活機(jī)體的免疫反應(yīng)及抗原特異性免疫記憶效應(yīng)，從而有效發(fā)揮針對特定病原體的防治作用。過去一個世紀(jì)的醫(yī)療史已經(jīng)證實(shí)，疫苗憑借其快速、高效的藥物作用性質(zhì)成功挽救了數(shù)百萬人群的生命而成為最具影響力的獨(dú)立治療手段之一。然而，腫瘤疫苗的發(fā)展依然面臨著兩大難題。首先，利用腫瘤細(xì)胞過表達(dá)的蛋白作為抗原的傳統(tǒng)疫苗在實(shí)際應(yīng)用過程中因?yàn)橹袠心褪芏怪委熜Ч蟠笫軗p；其次，疫苗類藥物在淋巴器官遞送效率低下在一定程度上限制了腫瘤疫苗的進(jìn)一步開發(fā)。

隨著腫瘤免疫學(xué)、腫瘤基因組學(xué)以及生物信息學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，一類新的腫瘤抗原逐漸進(jìn)入大家的視野。腫瘤新生抗原(neoantigen)是由腫瘤細(xì)胞發(fā)生體細(xì)胞突變(somatic mutation)或者框架移位突變(frameshift mutation)形成，這類新抗原只特異存在于腫瘤細(xì)胞中，因此中樞免疫耐受的發(fā)生幾率大大降低。到目前為止，已有不少小型臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)這類新生抗原的免疫治療作用。然而現(xiàn)有的關(guān)于腫瘤新生抗原研究結(jié)果顯示，大量篩選得到的突變抗原并不具備或具備較弱的免疫原性，因此，如何提升新生抗原的免疫原性使其在體內(nèi)持久高效發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)是亟待考慮和解決的問題。現(xiàn)有的疫苗類藥物研究顯示，佐劑及抗原的聯(lián)合遞送可以提升疫苗效果，具體作用機(jī)制包括：1)佐劑及抗原可同時激活先天免疫反應(yīng)和抗原特異性獲得性免疫反應(yīng)(例如T細(xì)胞免疫反應(yīng))；2)不同佐劑可協(xié)同調(diào)控多種免疫信號通路；3)多表位抗原的應(yīng)用可以激活更廣范圍的免疫反應(yīng)。臨床及實(shí)驗(yàn)室研究中較為普遍的聯(lián)合遞送方式即混合遞送新抗原多肽和免疫佐劑，這種混合遞送方式存在的弊端是：1)游離形式的藥物分子到淋巴器官的遞送效率低；2)抗原及佐劑在體內(nèi)的無序分布一定程度上限制了疫苗抗腫瘤作用的發(fā)揮。

納米藥物已被廣泛研究用于癌癥免疫治療。納米顆粒的使用不僅可以改善疏水藥物(小分子，多肽等)的水分散性，而且還可以增強(qiáng)它們的藥代動力學(xué)和生物體內(nèi)分布，增強(qiáng)治療效果并減少副作用。納米顆粒在疫苗遞送中體現(xiàn)出較為明顯的優(yōu)勢，包括：1)納米顆粒獨(dú)特的尺寸優(yōu)勢(5-100nm)使裝載其中的疫苗藥物更易遞送并長時間停留在淋巴組織(如淋巴結(jié))及抗原遞呈細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞)中；2)通過對納米材料結(jié)構(gòu)組成的設(shè)計，可以同時裝載多種疫苗類藥物，從而優(yōu)化腫瘤疫苗的免疫治療方案；3)聯(lián)合裝載不同的疫苗類藥物可以改善各類藥物的藥代動力學(xué)特性，從而協(xié)調(diào)發(fā)揮各類藥物的藥學(xué)作用。