[發(fā)明專利](E)-4-(吡啶甲酰基亞肼基)-N-苯基苯甲酰胺類抗腫瘤化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010004480.4
• 申請日: 2020-01-03
• 公開（公告）號: CN111116464B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孟繁浩;李馨陽;盧國慶;王德普;劉凱利;錢欣畫;薛文涵;梁經(jīng)緯;張廷劍;趙楠;王琳;孫琦
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)科大學
• 主分類號: C07D213/88
• 分類號: C07D213/88;C07D213/87;C07D213/86;A61K31/4402;A61K31/4406;A61K31/4409;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 史力伏

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類具有抗腫瘤活性的特定化學結(jié)構(gòu)的化合物，具體為具有（E）?4?（吡啶甲酰基亞肼基）?N?苯基苯甲酰胺類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用。所述的（E）?4?（吡啶甲酰基亞肼基）?N?苯基苯甲酰胺類抗腫瘤化合物的結(jié)構(gòu)通式I：。藥理研究顯示，本發(fā)明制備的化合物對人早幼粒急性白血病細胞HL?60均有一定的抑制活性，且本發(fā)明（E）?4?（吡啶甲酰基亞肼基）?N?苯基苯甲酰胺類抗腫瘤化合物的化合物，制備方法簡單可行，收率較高，易于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類具有抗腫瘤活性的特定化學結(jié)構(gòu)的化合物，具體為具有(E)-4-(吡啶甲酰基亞肼基)-N-苯基苯甲酰胺類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用。

背景技術(shù)

目前，癌癥仍然是對人類健康的嚴重威脅。癌癥的常規(guī)治療方法包括手術(shù)，化療和放療。其中，化療作為癌癥治療的主要手段，可以有效地破壞癌細胞，控制腫瘤的擴散和轉(zhuǎn)移，但是由于大多數(shù)臨床上使用的化療藥物無法準確區(qū)分癌細胞和快速分裂的健康細胞，所以仍存在著一些不良反應，如嚴重的毒副作用和耐藥性等。因此，開發(fā)具有高選擇性、低毒性和克服耐藥性的新型抗腫瘤藥物仍然是一項重大挑戰(zhàn)。

受體酪氨酸激酶(RTKs)在控制細胞生長，分化，遷移和凋亡等途徑中起關(guān)鍵作用，通過與其同源配體結(jié)合而被激活，導致受體上的酪氨酸殘基和下游信號蛋白的磷酸化。在癌細胞中可以發(fā)現(xiàn)RTKs過度表達或過度活化。因此，通過抑制多種RTKs的抗腫瘤藥物的開發(fā)已成為癌癥化療中有效且有前途的方法。到目前為止，許多結(jié)構(gòu)多樣的RTKs抑制劑已經(jīng)通過臨床試驗得到驗證，例如伊馬替尼(Imatinib)用于治療惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤，索拉非尼(Sorafenib)用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。根據(jù)結(jié)構(gòu)分析，這些藥物顯示出相似的結(jié)構(gòu)，它們都具有吡啶結(jié)構(gòu)和二苯基酰胺或二苯基脲骨架，如圖1所示。此外，N-酰腙支架(-CO-NH-N＝CH-)作為一類重要的生物學特性結(jié)構(gòu)在藥物化學中得到了廣泛的應用，一些N-酰腙衍生物已被強調(diào)為潛在的抗癌劑。

本發(fā)明根據(jù)這兩種小分子酪氨酸激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點，創(chuàng)新性的以N-酰腙支架作為連接片段連接吡啶環(huán)與N-苯基苯甲酰胺結(jié)構(gòu)，以期得到抗腫瘤活性更好的全新化合物，現(xiàn)有技術(shù)并未見到相關(guān)結(jié)構(gòu)的報道。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種(E)-4-(吡啶甲酰基亞肼基)-N-苯基苯甲酰胺類化合物及其制備方法和應用，此類化合物具有良好抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案。

一種(E)-4-(吡啶甲酰基亞肼基)-N-苯基苯甲酰胺類抗腫瘤化合物，其結(jié)構(gòu)通式I如下：

其中：

X為氮原子時，Y和Z均為碳原子；

Y為氮原子時，X和Z均為碳原子；

Z為氮原子時，X和Y均為碳原子；

苯環(huán)上R取代基團可以為氫原子、甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子或4-氯-3-三氟甲基。

所述的(E)-4-(吡啶甲酰基亞肼基)-N-苯基苯甲酰胺類抗腫瘤化合物，其特征在于，所述的通式Ⅰ的化合物為下述任意一種：

(E)-4-((2-異煙酰基亞肼基)甲基)-N-苯基苯甲酰胺(A1)；

(E)-4-((2-異煙酰基亞肼基)甲基)-N-(對甲苯基)苯甲酰胺(A2)；

(E)-4-((2-異煙酰基亞肼基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(A3)；