[發明專利]取代苯氧基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010004479.1
• 申請日: 2020-01-03
• 公開（公告）號: CN111138361B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 孟繁浩;張毅;張廷劍;涂順;張振豪;李馨陽;王琳;趙楠;孫琦;梁經緯
• 申請（專利權）人: 中國醫科大學
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;A61P35/00;A61K31/439
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 史力伏

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種取代苯氧基?2?氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物及其制備方法和應用。所述的取代苯氧基?2?氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物的結構通式I具體如下：，其中R為甲基、甲氧基、氰基、氟、氯、溴、硝基。藥理研究顯示，該類化合物體外抗腫瘤活性測試中顯現出了良好的效果，可用于制備抗腫瘤藥物。本發明所提供取代苯氧基?2?氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物的制備方法簡單可行，收率較高，易于大規模生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及取代苯氧基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是起源于上皮組織的惡性腫瘤，以細胞的快速增殖和轉移為特點的疾病，死亡率居于所有疾病的首位。癌癥具有細胞分化和增殖異常、生長失去控制、浸潤性和轉移性等生物學特征，其發生是一個多因子、多步驟的復雜過程。根據國際癌癥研究機構(IARC)公布的全球最新癌癥數據，2018年全球新增1810萬例癌癥病例，死亡人數達960萬，全球癌癥負擔進一步加重。肺癌、女性乳腺癌、結腸直腸癌已成為全球發病率最高的三種癌癥，死亡率分別位列第一、第五和第二。

毛茛科烏頭屬植物作為有毒植物及藥用植物一直受到廣泛的關注，本屬全世界約有300余種,其中超過半數分布在中國。烏頭屬植物中的主要藥理成分為二萜類生物堿，主要包括烏頭堿(aconitine)、中烏頭堿(mesaconitine)和次烏頭堿(hypaconitine)等。此前的研究主要集中在烏頭二萜生物堿對心血管系統的藥理作用，如高血壓，心動過速和心律不齊的治療。然而，烏頭二萜生物堿在抗腫瘤方面功效近期引起科研工作者的廣泛關注。為了評價烏頭類生物堿的抗腫瘤功效，本課題組通過分子對接研究篩選得到烏頭類生物堿潛在的抗腫瘤靶點，發現烏頭類生物堿作為PARP-1抑制劑和HSP90抑制劑來治療癌癥的潛在可能性(Med Chem Res,2016,25(6):1-10.)。但是，烏頭類生物堿具有強烈的神經毒性和心臟毒性，直接用藥在臨床應用中受限。發明人進一步對烏頭類生物堿進行構效關系研究，發現烏頭類生物堿骨架上存在不同取代基時的活性及毒性變化機制(Molecules,2018,23(9):2385.)。

為尋找高活性而低毒性的烏頭生物堿類抗腫瘤藥物，發明人在烏頭類生物堿母核(a)中選擇保留活性低毒部分2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(b)。

同時，為了增強化合物的穩定性，發明人在七元環的氮上連接芐基形成叔胺結構，在七元環的4位上連接苯氧基形成醚結構延緩藥物體內代謝，發現了一系列結構新穎，抗腫瘤活性良好取代苯氧基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物，現有技術未曾報道。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是提供一種取代苯氧基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物及其制備方法和應用，該類化合物在體外抗腫瘤活性測試中顯現出了良好的效果，可用于制備抗腫瘤藥物。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案。

一種取代苯氧基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物，其結構通式I如下所示，

其中R為甲基、甲氧基、氰基、氟、氯、溴、硝基。

所述的取代苯氧基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物，其特征在于，所述的通式Ⅰ的化合物、異構體及其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥為下述任意一種：

(1)(1R，4R，5S)-2-芐基-4-(鄰甲苯氧基)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(ZY01)；

(2)(1R，4R，5S)-2-芐基-4-(間甲苯氧基)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(ZY02)；

(3)(1R，4R，5S)-2-芐基-4-(對甲苯氧基)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(ZY03)；