[發明專利]取代苯氧基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010004479.1
• 申請日: 2020-01-03
• 公開（公告）號: CN111138361B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 孟繁浩;張毅;張廷劍;涂順;張振豪;李馨陽;王琳;趙楠;孫琦;梁經緯
• 申請（專利權）人: 中國醫科大學
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;A61P35/00;A61K31/439
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 史力伏

1.一種如通式I所示的取代苯氧基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：通式I如下所示：

，

其中R為甲基、甲氧基、氰基、氟、氯、溴、硝基。

2.如權利要求1所述的取代苯氧基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的通式Ⅰ的化合物下述任意一種：

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（鄰甲苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（間甲苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（對甲苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（鄰甲氧苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（間甲氧苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（對甲氧苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（2-氰基苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（3-氰基苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（4-氰基苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（2-氟苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（3-氟苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（4-氟苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（2-氯苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（3-氯苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（4-氯苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（2-溴苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（3-溴苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（4-溴苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（2-硝基苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（3-硝基苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（1R，4R，5S）-2-芐基-4-（4-硝基苯氧基）-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。

3.一種權利要求1所述的取代苯氧基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

（1）以苯甲胺鹽酸鹽為起始原料與乙醛酸乙酯反應形成西佛堿，再與環戊二烯經Diels-Alder加成制得（1S，3S，4R）-2-芐基-2-氮雜雙環 [2.2.1] 庚-5-烯-3-羧酸乙酯；

（2）（1S，3S，4R）-2-芐基-2-氮雜雙環 [2.2.1] 庚-5-烯-3-羧酸乙酯經氫氣還原，氯化芐烴化制得（1R，3S，4S）-2-芐基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯；

（3）（1R，3S，4S）-2-芐基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯經氫化鋁鋰還原，再與甲基磺酰氯發生重排反應擴環得到（1R，4R，5S）-2-芐基-4-氯-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷；

（4）（1R，4R，5S）-2-芐基-4-氯-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷與取代苯酚經烴化反應得到通式Ⅰ所示化合物。

4.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1所述的取代苯氧基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分和藥學上可接受的載體或賦形劑，制備成臨床上可接受的劑型。

5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，藥學上可接受的載體或賦形劑包括用于藥學領域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。