[發明專利]一類具有程序性細胞壞死通路抑制活性的雜環化合物及其應用

在審

• 申請號: 202010002951.8
• 申請日: 2020-01-02
• 公開（公告）號: CN113061142A
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發明（設計）人: 張小虎;何蘇丹;馬海闊
• 申請（專利權）人: 愛科諾生物醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D495/10;C07D497/10;C07D495/20;A61K31/4365;A61K31/438;A61P27/02;A61P17/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P3/10;A61P1/00;A61P1/16;A61P
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、同位素標記物、異構體，所述式(Ⅰ)化合物的結構為：本發明還提供上述的具有程序性細胞壞死通路抑制活性的雜環化合物的應用。本發明的具有程序性細胞壞死通路抑制活性的雜環化合物，作為程序性細胞壞死通路的有效抑制劑，能夠用于治療或預防應答于RIP3受體的病癥。

技術領域

本發明涉及一種具有程序性細胞壞死通路抑制活性的雜環化合物、包含所述化合物的組合物、用于制備所述化合物的方法，以及所述化合物在醫學中的用途，特別是用于治療應答于RIP3受體抑制的病癥例如腫瘤、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、代謝性疾病以及衰老在內的多種疾病的用途。本發明屬于醫藥技術領域。

背景技術

受體相互作用蛋白3(RIP3)是受體相互作用蛋白家族中的一員，其基因位于人類的11號染色體上(FEBS Lett.2000；473:285-291)，是有518個氨基酸殘基組成的多肽。RIP3是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其底物包含同源家族激酶RIP1及代謝酶類等(Nat Rev MolCell Biol.2010；11:700-714)。RIP3對細胞存活、個體發育、免疫等生理性和病理性應答過程具有深刻影響(Nature.2011；471:368-472；Proc Natl Acad Sci USA.2011；108:15312-15317；Immunol.2011；12:1143-1149)。尤其是近年來發現RIP3在外源性細胞凋亡和程序性壞死中發揮關鍵作用(Science.2009；325:332-336；Cell.2009；137:1100-1111；Nature.2011；471:363-367；Cell.2009；137:1112-1123)，極大地促進了對RIP3地研究。研究表明：RIP1和RIP3可以經其同型相互作用區域(RHIM)作用，募集FADD和半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8(caspase8)組成復合體II，從而觸發凋亡。Caspase8活性被抑制或缺失，復合體II將轉變為以RIP1和RIP3為主要組成成分的壞死誘導信號復合體，即壞死復合體。RIP3在復合體狀態下發生自磷酸化，除了自磷酸化外，RIP3的磷酸化也會調節RIP1的激酶活性。RIP3其主要磷酸化位點為絲氨酸和蘇氨酸，其中Ser227作用最為關鍵，通過磷酸化可以募集和活化RIP3底物MLKL，使MLKL發生磷酸化形成寡聚體，MLKL寡聚體從細胞液中移動到細胞膜上促使程序性壞死發生(Nature.2011；471:363-367；Cell,2012,150:339-350；Nat Immu.2018；19；912-922)。