[發明專利]一種I晶型阿托伐他汀鈣的制備方法

有效

• 申請號: 202010001296.4
• 申請日: 2020-01-02
• 公開（公告）號: CN110776451B
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 劉才義
• 申請（專利權）人: 湖南迪諾制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34
• 代理公司: 北京動力號知識產權代理有限公司 11775
• 代理人: 王俊杰

本發明公開了一種I晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，其包括以下步驟：制備阿托伐他汀酯；制備阿托伐他汀鹽；制備阿托伐他汀鈣；阿托伐他汀鈣粗品精制；以及阿托伐他汀鈣精品轉晶。本發明采用一鍋法簡化了I晶型阿托伐他汀鈣的合成工藝，優化反應條件，采用廉價易得且對環境友好的物料，直接降低工業成本，實現安全環保的生產。

技術領域

本發明公開了一種I晶型阿托伐他汀鈣的生產方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

阿托伐他汀鈣是美國輝瑞公司在1997年推出的一種強效降酯藥，它是一種可以同時降低總膽固醇和甘油三酯的藥物，屬于3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑。通過抑制肝臟內HMG-CoA還原酶和膽固醇的合成從而降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加細胞表明的肝臟LDL受體以增強LDL的攝取和代謝。由于阿托伐他汀鈣適用總膽固醇和甘油三酯雙指標增高的同時治療，2008年美國心臟學會、卒中學會在《缺血性卒中及短暫性腦缺血發作的二級預防指南》中，推薦采用他汀類藥物來強化降酯，并重點推薦阿托伐他汀，這就更加奠定了其為大品種和長市場周期的大藥地位。

阿托伐他汀鈣從2002年以來，一直位居全球暢銷藥物（blockbuster)榜首位置。2014年阿托伐他汀鈣全球銷售額約130億美元，是當之無愧的全球大品種藥物。沃尼爾.朗伯公司在中國專利CN1087288C中公布了I晶型阿托伐他汀鈣的衍射圖譜（詳見圖1）及相關數據如下表1所示：

表1. I晶型阿托伐他汀鈣的XRD數據

現有的文獻中制備阿托伐他汀鈣的方法有很多，其中，中國專利申請CN108218759A記載了一種阿托伐他汀鈣的方法，包括制備2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯、2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷、4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亞甲基)戊酰胺、4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙?；?-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺等中間體步驟。

中國專利申請CN108558726A記載了一種阿托伐他汀鈣的制備方法，包括：將化合物Ⅴ與乙酸鈣在水和醇的混合溶劑體系中進行反應，反應完成后降溫結晶、過濾得到阿托伐他汀鈣粗品；將阿托伐他汀鈣粗品溶解在重結晶溶劑A中，加入I型阿托伐他汀鈣晶種的進行轉晶，轉晶完成后降溫結晶、過濾、洗滌和干燥得到精品。

中國專利CN103012240B記載了一種阿托伐他汀鈣的制備方法，該方法以5-甲基-2-苯-1-(4-氟苯基)-3-(苯基胺甲?；?-1,4-己二酮為起始原料，經環合、水解、醇醛縮合、不對稱氫化、拆分、成鹽反應得到阿托伐他汀鈣。

中國專利CN102311376B記載了一種阿托伐他汀鈣制備工藝，包括在正庚烷、四氫呋喃、甲苯組成的混合溶劑中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯（簡稱ATS-9）與特戊酸反應；再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（簡稱M-4），升溫反應。

上述制備阿托伐他汀鈣的工藝，大多數反應較為復雜，反應條件苛刻，且所用物料對環境不友好，無法做到安全環保生產。

其次，制備高純度的阿托伐他汀鈣方法，對含量較高的相關雜質沒有做詳細說明，而在實踐中，雜質A（CAS號為433289-83-9）、雜質B（CAS號為887196-25-0）、雜質C（CAS號為693793-53-2）、雜質D（CAS號為148146-51-4）往往形成后，在粗品精制一個步驟是很難除掉的，如果后續沒有相應的除雜措施，可能會出現產品純度雖符合要求，但有關物質會超過合理范疇或接近合格邊緣的情況。

再次，合成工藝中如果沒有轉晶步驟，得出來的產品很難為單一晶型，多數情況下為混晶狀態。