[發(fā)明專利]用于治療精神障礙、行為障礙、認(rèn)知障礙的新型藥物組合物和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980096574.4
• 申請日: 2019-05-21
• 公開（公告）號: CN114072945A
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王建民;崔歌平
• 申請（專利權(quán)）人: LA藥研科技公司
• 主分類號: H01M10/04
• 分類號: H01M10/04;H01M10/26;H01M4/00
• 代理公司: 北京林達(dá)劉知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

公開了包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的藥學(xué)上可接受的鹽以及多奈哌齊或卡巴拉汀或加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療性活性成分的藥物組合物。還公開了使用該藥物組合物來治療患有精神障礙、行為障礙、認(rèn)知障礙的患者的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及實(shí)用醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域，即，涉及在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種來源的器質(zhì)性損傷的情況下顯示嗜神經(jīng)作用(neurotropic action)、減輕精神障礙、行為障礙、認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)的藥物組合物的組合使用。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(AD)是一種通常開始緩慢并且隨時間推移逐漸惡化的進(jìn)行性、慢性神經(jīng)退行性疾病。在老年人中，阿爾茨海默病是癡呆的最常見原因。癡呆是認(rèn)知功能(思考、記憶和推理)和行為能力的喪失，以至干擾人的日常生活和活動的程度。在其早期，記憶喪失是輕微的，但是在晚期AD的情況下，個體失去進(jìn)行對話和對他們所處的環(huán)境做出反應(yīng)的能力。如果不治療，AD最終導(dǎo)致死亡。雖然進(jìn)展的速度可能會有所不同，但是診斷后的典型預(yù)期壽命為3至9年。

AD是特征在于神經(jīng)元的過早死亡的多基因/多因素復(fù)雜病癥。雖然淀粉樣蛋白假說被認(rèn)為是AD發(fā)病機(jī)理的主要推動因素，但是與淀粉樣前體蛋白(APP)和早老素(PS)基因相關(guān)的突變遺傳學(xué)單獨(dú)并不能完全解釋AD中存在的神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，所述神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)以老年斑和血管中的淀粉樣蛋白沉積(淀粉樣血管病(amyloid angiopathy))、由于tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)形成、突觸和樹突分支減少(synaptic anddendritic desarborization)和神經(jīng)元丟失為代表。這些發(fā)現(xiàn)伴隨著神經(jīng)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和自由基形成，其很可能與線粒體功能障礙、興奮性毒性反應(yīng)、膽固醇代謝和脂筏(lipid raft)的改變、神經(jīng)遞質(zhì)(尤其是乙酰膽堿)和神經(jīng)營養(yǎng)因子功能的缺陷、泛素-蛋白酶體的活性缺陷、和分子伴侶系統(tǒng)(chaperone system)和腦血管失調(diào)相關(guān)。所有這些神經(jīng)化學(xué)事件均為潛在的治療靶點(diǎn)；然而，單一藥物不太可能單獨(dú)抵消神經(jīng)變性中涉及的復(fù)雜機(jī)理。

在20世紀(jì)80年代初期，認(rèn)為與AD相關(guān)的記憶功能障礙部分是由于由基底前腦中神經(jīng)元的丟失導(dǎo)致的受影響的人大腦中的膽堿能缺陷所導(dǎo)致的，這引發(fā)了AD的膽堿能假說。由于膽堿供體(前體)和乙酰膽堿自身為難以進(jìn)行藥物管理(或者對增強(qiáng)腦膽堿能神經(jīng)傳遞無效)的物質(zhì)，并且，矛盾的是，考慮到乙酰膽堿酯酶活性在AD腦中與認(rèn)知惡化同步地逐步降低，提出將AChEI作為抑制突觸間隙中的乙酰膽堿降解和在突觸前水平增強(qiáng)膽堿再攝取的選擇，目的為增強(qiáng)突觸前末端中的乙酰膽堿合成，這促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳遞。滿足該標(biāo)準(zhǔn)的第一個候選藥物是他克林(四氫氨基吖啶)，其在1993年上市后很快由于其肝毒性和較差的耐受性而不受歡迎；3年后，在1996年，多奈哌齊由FDA批準(zhǔn)用于治療輕度至中度的AD病例。其它AChEI(卡巴拉汀和加蘭他敏)在數(shù)年后推出。

然而，例如多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏等乙酰膽堿酯酶抑制劑將不會在未來某時治愈AD或者預(yù)防這些能力的喪失。因此，AD目前沒有治愈方法，并且本發(fā)明人的努力是尋找更好的方式來逆轉(zhuǎn)疾病、延遲并且預(yù)防其發(fā)展。

另一方面，與AD相關(guān)的遺傳、細(xì)胞和分子變化支持活化的免疫和炎性過程是該疾病的一部分的證據(jù)。此外，流行病學(xué)研究顯示長期使用NSAID有很大益處。因此，通常認(rèn)為AD部分地為炎性疾病并且抑制炎癥是治療AD的一種選擇。