[發(fā)明專利]含有氘代天然支鏈氨基酸的磁共振成像藥物和使用所述藥物的診斷方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201980093270.2
• 申請日: 2019-05-08
• 公開（公告）號: CN113518629A
• 公開（公告）日: 2021-10-19
• 發(fā)明（設計）人: A·V·萊西夫;P·E·伊瓦希金;A·V·科森科夫;V·I·波爾沙科夫;M·V·基塞列夫斯基;B·N·科羅爾
• 申請（專利權）人: 索爾維克斯有限公司
• 主分類號: A61K49/10
• 分類號: A61K49/10;A61B5/055
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐林強;崔佳佳

本發(fā)明涉及用于腫瘤疾病和其他伴隨著細胞營養(yǎng)吸收水平局部改變的疾病的磁共振診斷的試劑。本發(fā)明是含有至少一種天然支鏈氨基酸氘代衍生物的診斷藥物，以及基于使用該診斷藥物的診斷方法。本發(fā)明的方法包括在給藥后，在足以使診斷藥物在受試者身體的靶區(qū)累積的時間后，采用氘核磁共振成像和/或氘磁共振光譜。所提出的方法允許對腫瘤疾病和其他伴隨著細胞營養(yǎng)吸收水平局部改變的疾病進行高度信息化的診斷。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)學，即用于磁共振成像的方法。

現(xiàn)有技術

疾病的非侵入性診斷，包括早期診斷，是醫(yī)學保健的一個重點優(yōu)先領域。用于診斷疾病的信息方法之一是磁共振成像(MRI)。

臨床實踐中使用的大多數類型的MRI都是基于記錄人體水中所含質子(¹H核)的磁共振信號。¹HMRI提供了高度的解剖細節(jié)。同時，從臨床實踐中了解到，MRI并不總是提供關于疾病性質的明確數據。特別是，在腫瘤學中，對于正確區(qū)分惡性腫瘤與非危及生命的良性形成、炎癥病灶等，仍然具有挑戰(zhàn)性[參見，例如:Baltzer,P.A.T.等人.Am.J.Roentenology,2010,194,1658-1663；Shahid,H.等人.Appl.Radiol.2016,45,7-13.]。在這方面，腫瘤疾病的早期診斷也很困難，因為假陽性結果的風險很高。

使¹HMRI提供更多信息的主要方法是使用造影劑來改變其環(huán)境中水質子的弛豫時間[當前化學的主題，造影劑I、磁共振成像(Topic sin Current Chemistry,ContrastAgents I,Magnetic Resonance Imaging.Krause,W.(Ed.),Springer,2002]。已知多種造影劑可以用于MRI診斷，包括市售的釓配合物和以及穩(wěn)定的磁性納米粒子的水懸浮液和除了增強圖像的對比度外，這些物質還可以評估灌注。

一種替代使用造影劑的¹HMRI的方法是記錄來自其它原子核的信號，特別是，處于臨床試驗的不同階段，使用同位素³¹P、¹³C、¹⁹F、²³Na等方法。

氘(²H)是氫的天然非放射性同位素，在生物體中的含量為氫總量的0.0156％。

文件US5042488表明，在體內(大鼠肝臟中)注射D₂O和1-氘代葡萄糖后記錄氘信號的可能性。

文件US20030211036A1提出了一種通過與順磁造影劑類比，使用同位素標記的化合物(例如D₂O)測量選定的組織切片中的灌注的方法。

文件US20100322865A1描述了使用代謝水前體來估計代謝率。1,2,3,4,5,6,6氘代葡萄糖作為HOD的代謝前體的一個例子。在所述發(fā)明的框架內，僅記錄了代謝水氘和脂肪酸脂肪鏈的NMR信號，沒有氘代葡萄糖的NMR信號。

來自[Washburn等人,Nucl.Med.1978,19,77-83]的研究，已知外消旋1-¹⁴C-纈氨酸以及1-¹¹C-纈氨酸主要在動物的胰腺中累積。同時，從現(xiàn)有技術中沒有同位素標記的纈氨酸衍生物能用于疾病的非侵入性診斷的應用。

¹⁴C-亮氨酸在生化科學研究中被廣泛用作蛋白質合成速率的指標(亮氨酸包含在給定組織中合成的所有蛋白質中)。這種應用通常需要對目標組織進行侵入式采樣。

纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸屬于支鏈氨基酸(BCAA)組。該組成員具有一定的生化相似性，因為它們可以通過相同的轉運蛋白穿透細胞膜，并且其代謝的初始階段由相同的酶(支鏈氨基酸的轉氨酶和脫羧酶)催化。

盡管¹HMRI技術在臨床上得到廣泛應用，但仍然需要開發(fā)新的、更有效的MRI診斷方法。