[發(fā)明專(zhuān)利]吉西他濱的口服活性前藥

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980090197.3
• 申請(qǐng)日: 2019-11-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113939525A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: X·李;B·Y·李;S·S·C·程;A·王
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 藍(lán)谷制藥有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H19/073
• 分類(lèi)號(hào): C07H19/073;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本公開(kāi)包含式(I)化合物：其中R₁、R₂和R₃在本文中定義。還公開(kāi)了一種用于用這些化合物治療贅生性疾病的方法。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2018年11月25日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第62/771,100號(hào)的提交日期的權(quán)益，所述美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。

背景技術(shù)

如下所示，吉西他濱(gemcitabine)是表明對(duì)多種實(shí)體瘤類(lèi)型具有活性的嘧啶核苷類(lèi)似物。繼1996年FDA批準(zhǔn)后，吉西他濱已成為胰腺癌治療的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。最近，所述化合物還獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌和乳腺癌。

吉西他濱的化學(xué)結(jié)構(gòu)

目前，吉西他濱通過(guò)以下方式施用：每周一次經(jīng)30分鐘以大約1000mg/m²到1250mg/m²的劑量靜脈輸注，持續(xù)至多7周，然后停藥一周。通過(guò)口服使用吉西他濱可能受限于由于首關(guān)代謝(first pass metabolism)引起的不良口服生物利用度。Shipley LA.等人,“吉西他濱和溶瘤脫氧胞苷類(lèi)似物在小鼠、大鼠和狗中的代謝和處置(Metabolism anddisposition of gemcitabine,and oncolytic deoxycytidine analog,in mice,rats,and dogs)”.《藥物代謝與處置(Drug MetabolismDisposition)》.20(6):849-55,1992。此外，當(dāng)通過(guò)口服給藥時(shí)，吉西他濱會(huì)牽涉到引起不良的劑量限制性腸道損傷，在給予167mg/kg、333mg/kg或500mg/kg的單個(gè)口服(灌胃)吉西他濱劑量的小鼠中，所述不良的劑量限制性腸道損傷的特征在于腸道的整個(gè)長(zhǎng)度上粘膜上皮的中度到明顯損失(萎縮性腸病)。Horton ND等人,“單劑量口服吉西他濱在小鼠體內(nèi)的毒性(Toxicity of single-doseoral gemcitabine in mice)”,美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)海報(bào)展示(American Association forCancer Research,Poster Presentation),佛羅里達(dá)州奧蘭多(Orlando,FL),2004年3月27-31日。在先前的小鼠研究中通過(guò)靜脈內(nèi)給藥實(shí)現(xiàn)的相當(dāng)?shù)谋┞段磳?dǎo)致死亡或胃腸道毒性。

本領(lǐng)域中報(bào)道了用于制備吉西他濱的口服活性前藥的方法。2009年，Bender等人報(bào)告了吉西他濱的口服活性前藥LY2334737，其由于在4-(N)位處存在丙戊酸鍵而明顯不易被CDA降解。基于HCT-116人結(jié)腸異種移植物的體內(nèi)數(shù)據(jù)，LY2334737已得到進(jìn)一步開(kāi)發(fā)并且已進(jìn)入I期臨床研究。然而，在2013年對(duì)日本患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中觀察到LY2334737QD具有意外的肝毒性之后，終止了研發(fā)。

總之，盡管LY2334737對(duì)本領(lǐng)域做出了重大貢獻(xiàn)，但在此技術(shù)領(lǐng)域中，對(duì)吉西他濱的口服活性前藥的搜尋從未停止。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及吉他濱口服的新一類(lèi)活性前藥。如上文在吉西他濱化學(xué)結(jié)構(gòu)中所示，吉西他濱具有易于進(jìn)行化學(xué)前藥衍生化的三個(gè)官能團(tuán)(即，-OH、-OH、-NH₂)。因此，合理地設(shè)計(jì)了口服活性的三重前藥(Triple-Prodrug)，其中使用經(jīng)典的前體部分(Pro-moiety)同時(shí)對(duì)吉西他濱的全部三個(gè)官能團(tuán)(即，-OH、-OH、-NH₂)進(jìn)行衍生化。(在前藥設(shè)計(jì)中，前體部分意指用于修飾母體藥物的結(jié)構(gòu)以改善物理化學(xué)性質(zhì)、生物制藥性質(zhì)或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的化學(xué)官能團(tuán)。前體部分通常不具生物活性但具有安全性。)因此，本發(fā)明中吉西他濱的口服活性三重前藥可以用于治療患有腫瘤的患者。

本發(fā)明提供了式(I)化合物或其N(xiāo)-氧化物或所述式(I)化合物或其N(xiāo)-氧化物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、同位素形式或前藥：