[發明專利]密碼子優化的補體因子I

在審

• 申請號: 201980089811.4
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN113383011A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: J·H·L·喬爾
• 申請（專利權）人: 陀螺儀治療有限公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;A61K48/00;C12N9/64
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 李文穎;王珺

一種分離的多核苷酸，其包含編碼密碼子優化的補體因子I(CFI)的核苷酸序列。

技術領域

本發明涉及用于基因療法的劑。具體地，本發明涉及編碼補體因子I(CFI)或補體因子H樣蛋白1(FHL1)的多核苷酸、包含所述多核苷酸的載體，以及它們在補體介導和補體相關病癥的治療或預防中的用途，所述病癥包括眼病，諸如年齡相關性黃斑變性(AMD)。

背景技術

黃斑是眼睛視網膜中的一個小區域，大約3至5毫米大小，與視神經相鄰。黃斑是視網膜最敏感的區域，并且包含中央凹，這是一個允許高視敏度并包含密集濃度的視錐細胞(即負責色視覺的光感受器)的凹陷區域。

年齡相關性黃斑變性(AMD)是發達國家50歲以上人群功能性失明的最常見原因(Seddon,J.M.,Epidemiology of age-related macular degeneration.In:Ogden,T.E.等人,編輯Ryan S.J.主編.Retina第II卷.第3版.St.Louis,Mo.:Mosby；2001:1039-1050)。AMD與起源于脈絡膜脈管系統并延伸到視網膜下腔(subretinal space)中的新血管形成有關。此外，AMD的特征在于視網膜、視網膜色素上皮(RPE)和底層脈絡膜(位于RPE下方、視網膜和鞏膜之間的高度血管化組織)的進行性變性。

多種因素，包括氧化應激、可能帶有自身免疫成分的炎癥、遺傳背景(例如突變)以及環境或行為因素(諸如吸煙和飲食)都可能導致AMD的發病。

AMD的臨床進展是根據黃斑的變化而分期表征的。早期AMD的標志是玻璃膜疣的出現，即視網膜下細胞外碎片的積累，并且在臨床檢查和眼底照片上表現為視網膜中的黃色斑點。玻璃膜疣根據尺寸分為小(63μM)、中(63-124μM)和大(124μM)。根據它們在眼科檢查時邊緣的外觀，也將其認為是硬的或軟的。硬玻璃膜疣具有清晰界定的邊緣，而軟玻璃膜疣具有不那么清晰界定的流體邊緣。年齡相關眼病研究(AREDS)眼底照相嚴重程度量表是用于這種病狀的主要分類系統之一。

AMD已分為“干性”和“濕性”(滲出性或新生血管性)形式。干性AMD比濕性AMD更常見，但干性形式可以發展為濕性形式，并且在大量病例中兩者同時發生。干性AMD的典型特征在于RPE層中的細胞、上覆光感受器細胞、更經常是脈絡膜毛細血管層中的底層細胞的進行性凋亡。伴有上覆光感受器萎縮的RPE細胞死亡的匯合區域被稱為地圖狀萎縮?；加羞@種形式的AMD的患者會經歷中央視覺緩慢且漸進的惡化。

濕性AMD的特征在于從RPE和黃斑下方的脈絡膜血管(脈絡膜毛細血管)生長的異常血管的出血和/或流體滲漏，這可能是導致突然且致殘的視覺喪失的原因。據估計，患者經歷的大部分視覺喪失是由于這種脈絡膜新血管形成(CNV)及其繼發性并發癥。新生血管性AMD的一個亞型被稱為視網膜血管瘤增生(RAP)。在此，血管瘤增生起源于視網膜并且向后延伸到視網膜下腔中，在一些情況下最終與脈絡膜新血管相通。

基于AMD患者眼玻璃膜疣中補體系統(CS)成分的鑒定，CS與早期AMD發病有關。在AMD中，已鑒定出至少129種類型的玻璃膜疣沉積蛋白，包括不同的載脂蛋白類型(E、B或A-l)、幾種淀粉樣肽(P、Aβ或SA-1)、TIMP-3、血清白蛋白和某些與細胞功能相關的蛋白質(例如ATP合酶β亞基、清道夫受體B2和視黃醇脫氫酶)。AMD來源的玻璃膜疣也包含幾乎所有的補體蛋白，包括調節蛋白(CFH、補體受體1(CR1)、玻連蛋白和簇集蛋白)、CS激活和降解的產物(C1q、C3、C3a、C3b和C5a)，和包含分離和復合形式的MAC組分(即5、6、8(α、β和γ)和9)的末端CS途徑的成員。積累的玻璃膜疣可能會激活CS，觸發炎癥介質的局部產生，并吸引白細胞，從而增加AMD中存在的局部炎癥狀態。