[發明專利]治療線粒體功能障礙的方法和制劑

在審

• 申請號: 201980087513.1
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN113347972A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: T·摩爾;T·M·科萬;G·M·恩斯;M·沙姆盧;M·J·格林;A·賈罕吉爾;R·E·亞尼斯
• 申請（專利權）人: 利蘭·斯坦福青年大學托管委員會
• 主分類號: A61K31/416
• 分類號: A61K31/416
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;黃希貴

提供了被配置為治療原發性和繼發性線粒體功能障礙的治療方法和藥物制劑。所述方法和治療使用AMPK的激動劑。所述激動劑激活AMPK以激活ATP產生途徑并抑制ATP消耗途徑，從而允許減輕與線粒體功能障礙相關的癥狀。

相關申請的交叉引用

本申請要求2018年12月31日提交的授予Moore等人的名稱為“Methods andFormulations to Treat Mitochondrial Dysfunction”的美國臨時申請序列號62/786,970的優先權；該臨時申請的公開內容全文以引用方式并入本文。

技術領域

本發明涉及治療原發性和繼發性線粒體功能障礙的治療方法和藥物制劑。

背景技術

先前研究的候選藥物是常規的AMP依賴性AMPK激活劑，其作用機制需要通過RC抑制(例如，二甲雙胍、白藜蘆醇)或轉化為AMP模擬物(例如，AICAR)來引起AMP升高。涉及RC抑制的間接機制不適用于潛在的線粒體功能障礙的情況，而AMPK的AMP依賴型激活導致其他AMP調節的酶的激活，從而實現復合多效性。此外，先前的研究已確定直接的、非AMP依賴性AMPK激動劑用于治療糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征的目的。

原發性線粒體疾病是一組在臨床上具有異質性的病癥，其通常是進行性、多系統性的，并且與兒童的高死亡率相關。它們是由線粒體呼吸鏈(RC)的遺傳性缺陷引起的，從而導致活性氧和氮物質(ROS和RNS)的產量增加，以及總能量產量不足。這些導致的代謝失衡會導致細胞損傷，并最終導致細胞死亡。

目前尚無針對原發性線粒體疾病的治愈性治療。僅支持性治療可用，并涉及治療特定癥狀(例如，糖尿病、心臟病和下垂癥)和由維生素輔因子和抗氧化劑組成的“線粒體混合物”。不幸的是，元分析表明，可用的支持性干預缺乏功效，突顯了對新型治療的需求(參見例如，Pfeffer等人，Cochrane Database Sys Rev.，2012年4月18；4；Chinnery等人，2006，Cochrane Database Sys Rev.，2006年1月25日；(1)；所述文獻的公開內容全文以引用方式并入本文)。

繼發性線粒體疾病也表現出線粒體功能障礙，但與原發性線粒體疾病不同，它不是由與線粒體呼吸鏈相關的基因引起的。繼發性線粒體疾病諸如帕金森氏病或阿爾茨海默病是由于由間接破壞線粒體的其他疾病、疾患或環境因素引起的獲得性線粒體異常所致。因此，針對原發性線粒體疾病確定的任何治療都有望同樣有益于與繼發性線粒體功能障礙相關的病癥和疾患，包括神經變性病癥、神經肌肉病癥和肌肉萎縮病癥。

發明內容

本文公開了根據本發明的實施方案的治療線粒體功能障礙的方法和制劑。

在一個實施方案中，一種治療患有線粒體功能障礙的患者的方法包括識別個體的線粒體功能障礙并將AMPK激動劑提供給該個體。

在另一個實施方案中，線粒體功能障礙是原發性線粒體功能障礙。