[發(fā)明專利]用于(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H異噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的外消旋化的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980084603.5
• 申請(qǐng)日: 2019-12-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113195459A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: H·施密特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 英特維特國(guó)際股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D261/04
• 分類號(hào): C07D261/04
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平

本發(fā)明涉及用于外消旋化(5R)?4?[5?(3,5?二氯苯基)?5?(三氟甲基)?4H?異噁唑?3?基]?2?甲基?苯甲酸的方法。

本發(fā)明涉及用于外消旋化(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的方法。

背景技術(shù)

(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]-N-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙氨基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(下文中稱為氟雷拉納)是一種合成殺蟲(chóng)劑，其由以下式(A)表示。

氟雷拉納是一種全身活性成分，可以口服施用。據(jù)報(bào)道，該活性成分可拮抗抑制若干節(jié)肢動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中的GABA門(mén)控氯化物。由于氟雷拉納在哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)中未表現(xiàn)出類似的結(jié)合，其例如適用于哺乳動(dòng)物中(例如狗和貓中)跳蚤、螨蟲(chóng)和蜱蟲(chóng)治療。

氟雷拉納是外消旋體。據(jù)報(bào)道，(S)-對(duì)映異構(gòu)體是對(duì)活性成分的抗寄生蟲(chóng)活性有很大貢獻(xiàn)的優(yōu)映體。鑒于此，與外消旋氟雷拉納相比，使用對(duì)映體純的或?qū)τ丑w富集的(S)-氟雷拉納被認(rèn)為是有利的。為了制備所述對(duì)映體純的或?qū)τ丑w富集的(S)-氟雷拉納，對(duì)映體純的或?qū)τ丑w富集的(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(IOBA)是合成氟雷拉納的關(guān)鍵中間體，所述化合物由以下式(1)表示

其中根據(jù)式(1)的化合物可以例如如US 2007/0066617的合成實(shí)施例3中所述制備。

由于對(duì)映體純的或?qū)τ丑w富集的(S)-氟雷拉納可能被認(rèn)為作為活性成分具有優(yōu)勢(shì)，因此分離對(duì)映體純的或?qū)τ丑w富集的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(S)-IOBA將是可取的。

當(dāng)自外消旋物(IOBA)分離對(duì)映體純的或?qū)τ丑w富集的(S)-IOBA時(shí)，會(huì)留下含有對(duì)映體純的或?qū)τ丑w富集的(R)-IOBA的級(jí)分。與IOBA的制備相比，作為上述分離副產(chǎn)物的對(duì)映體純的或?qū)τ丑w富集的(R)-IOBA的外消旋化將是非常可取的。

WO 2014/090918 A1描述了通過(guò)手性柱色譜或通過(guò)非對(duì)映體重結(jié)晶將另一種化合物，即外消旋3-甲基-5-[(5RS)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸(IOTA)，分離為對(duì)映體。更具體地，所述文獻(xiàn)描述了在水、乙腈和2-丁醇的三元混合物中用(R)-1-(4-甲基-苯基)乙胺處理外消旋IOTA以獲得相應(yīng)(S)-IOTA鹽的沉淀物，洗滌后手性純度超過(guò)95％，其通過(guò)進(jìn)一步的重結(jié)晶步驟可以提高到98％以上。此外，在真空下去除相應(yīng)(S)-IOTA鹽的沉淀物的上清溶液，以獲得有價(jià)值的副產(chǎn)品，富集的(R)-IOTA混合物。在相轉(zhuǎn)移催化劑三丁基甲基氯化銨水溶液的存在下，在75℃下，將此富集的(R)-IOTA混合物采用作為溶劑混合物的甲苯中的水性氫氧化鈉外消旋化。

現(xiàn)有技術(shù)方法需要溶劑的三元混合物以沉淀(S)-對(duì)映異構(gòu)體化合物。然而，為了使剩余的“副產(chǎn)物”對(duì)映體富集的(R)-異噁唑啉噻吩羧酸外消旋化，必須改變這種三元溶劑混合物。此外，現(xiàn)有技術(shù)的反應(yīng)需要相轉(zhuǎn)移催化劑，據(jù)報(bào)道其難以從反應(yīng)混合物和/或所需產(chǎn)物中去除，從而可能需要復(fù)雜的純化步驟。

此外，發(fā)現(xiàn)用(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺處理外消旋IOBA不會(huì)導(dǎo)致任何(S)-IOBA沉淀，因此也不會(huì)導(dǎo)致對(duì)映體純的或?qū)τ丑w富集的(R)-IOBA的拆分。

因此，仍然存在對(duì)可以優(yōu)選地以簡(jiǎn)單有效的方式應(yīng)用的對(duì)映體純的或?qū)τ丑w富集的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的外消旋化的需要。