[發(fā)明專利]用于(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H異噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的外消旋化的方法

在審

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• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN113195459A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: H·施密特
• 申請（專利權(quán)）人: 英特維特國際股份有限公司
• 主分類號: C07D261/04
• 分類號: C07D261/04
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

1.用于外消旋化含有根據(jù)式(1a)的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和根據(jù)式(1b)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的混合物的方法

其中所述混合物具有對映體過量的根據(jù)式(1a)的所述化合物，所述方法包括以下步驟：

(i)在有機溶劑中使所述混合物與堿性化合物反應，獲得經(jīng)反應混合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述堿性化合物是無機化合物。

3.據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋇、碳酸銫及其混合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中所述有機溶劑選自水、具有1至5個碳原子的醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的方法，其還包括以下步驟：

(ii)酸化來自步驟(i)的所述經(jīng)反應混合物，以形成所得混合物，以及

(iii)將來自步驟(ii)的所得混合物分離為化合物混合物和上清液。

6.據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的方法，其中步驟(i)在不存在相轉(zhuǎn)移催化劑的情況下進行。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的方法，其還包括以下先前步驟

(a)使(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2B)或(2C)的化合物

其中R是具有1或2個碳原子的烷基，

其中X為Cl或Br；

在選自具有2至5個碳原子的醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙酸乙酯及其混合物的有機溶劑中反應以形成沉淀物和上清溶液，和

(b)自所述沉淀物分離包含含有根據(jù)式(1a)的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和根據(jù)式(1b)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的混合物的上清溶液。

8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中步驟(a)中所述溶劑選自具有2至5個碳原子的醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃及其混合物。

9.根據(jù)權(quán)利要求7或8中任一項的方法，其中步驟(a)中所述溶劑是2-丙醇。

10.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項的方法，其中步驟(a)中式(2A)的R為甲基且所述溶劑為2-丙醇，或式(2A)的R為乙基且所述溶劑為2-丙醇。

11.根據(jù)權(quán)利要求7至10中任一項的方法，其中步驟(a)包括在所述溶劑中加熱(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-3-基]2-甲基-苯甲酸與式(2A)、(2b)或(2C)的化合物至升高的溫度。

12.根據(jù)權(quán)利要求7至11中任一項的方法，其中步驟(b)中通過過濾進行自所述沉淀物分離來自步驟(a)的上清溶液。

13.根據(jù)權(quán)利要求7至12中任一項的方法，其中步驟(a)和(i)中的有機溶劑相同。