[發明專利]HDM2-P53相互作用抑制劑和BCL2抑制劑的組合及其治療癌癥的用途

在審

• 申請號: 201980083690.2
• 申請日: 2019-12-18
• 公開（公告）號: CN113194952A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: N·格雷羅;E·哈利洛維奇;A·朱利翁;C·麥勒;王幼真
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K31/635;A61K39/395;A61K45/06;A61P35/02;C07K16/28
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

本發明涉及HDM2?p53相互作用抑制劑藥物(S)?5?(5?氯?1?甲基?2?氧代?1,2?二氫?吡啶?3?基)?6?(4?氯?苯基)?2?(2,4?二甲氧基?嘧啶?5?基)?1?異丙基?5,6?二氫?1H?吡咯并[3,4?d]咪唑?4?酮[HDM201]和BCL2抑制劑4?(4?{[2?(4?氯苯基)?4,4?二甲基環己?1?烯?1?基]甲基}哌嗪?1?基)?N?[(3?硝基?4?{[(噁烷?4基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]?2?[(1H?吡咯并[2,3?b]吡啶?5?基)氧基]苯甲酰胺[維奈托克]的組合。本發明進一步涉及所述組合在癌癥、特別是血液腫瘤的治療中的用途。本發明進一步涉及此組合癌癥治療的劑量和給藥方案。

技術領域

本發明涉及HDM2-p53相互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[HDM201]和BCL2抑制劑4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(噁烷-4基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺[維奈托克]的組合。本發明進一步涉及所述組合在癌癥、特別是血液腫瘤的治療中的用途。本發明進一步涉及此組合癌癥治療的劑量和給藥方案。

背景技術

HDM201

p53被許多潛在的致瘤過程(包括異常生長信號、DNA損傷、紫外線、和蛋白激酶抑制劑(Millard M等人Curr Pharm Design[當前藥物設計]2011；17:536–559))誘導和激活，并調節控制細胞生長停滯、DNA修復、細胞凋亡和血管生成的基因(Bullock AN和FershtAR.Nat Rev Cancer[癌癥自然評論]2001；1:68–76；Vogelstein B等人Nature Education[自然教育]2010；3(9):6)。

人類雙微體-2(Human Double Minute-2；HDM2)是p53的最重要的調節劑之一。人類雙微體-2直接結合至p53，從而抑制p53轉活化，且隨后引導p53進行細胞質降解(Zhang Y等人Nucleic Acid Res[核酸研究]2010；38:6544-6554)。

p53是人類癌癥中最常見的失活蛋白之一，經由TP53基因的直接突變(在約50％的所有人類癌癥中發現)(Vogelstein,B等人Nature[自然]2000；408:307-310)或經由抑制性機制(如HDM2的過表達)(Zhao Y等人BioDiscovery[生物發現]2013；8:4)而失活。

已顯示HDM2-p53相互作用的強效選擇性抑制劑(亦稱為HDM2抑制劑或MDM2抑制劑，例如NVP-HDM201(在本文稱為HDM201))在臨床前細胞及活體內模型中恢復p53功能(Holzer P等人在AACR2016提供的海報,摘要編號4855,Holzer P,Chimia[化學]2017,71(10),716-721)。HDM2抑制劑HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，以及制備它的方法披露于例如WO2013/111105中。

針對HDM2抑制劑描述了不同給藥方案且在臨床研究中對其進行測試。例如，US2013/0245089披露治療患有癌癥的患者的方法，其是通過向患者施用約800mg/天至約3000mg/天的量的4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸持續28天治療周期的至多約7天(在第1-7天)的施用期、然后約21天至約23天的停藥期來實施。