[發明專利]HDM2-P53相互作用抑制劑和BCL2抑制劑的組合及其治療癌癥的用途

在審

• 申請號: 201980083690.2
• 申請日: 2019-12-18
• 公開（公告）號: CN113194952A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: N·格雷羅;E·哈利洛維奇;A·朱利翁;C·麥勒;王幼真
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K31/635;A61K39/395;A61K45/06;A61P35/02;C07K16/28
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

1.一種HDM2-p53相互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[HDM201]或其藥學上可接受的非共價衍生物(包括鹽、溶劑化物、水合物、復合物、共晶體)和BCL2抑制劑4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(噁烷-4基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺[維奈托克]或其藥學上可接受的非共價衍生物(包括鹽、溶劑化物、水合物、復合物、共晶體)的組合。

2.如權利要求1所述的組合，用于在癌癥的治療中使用。

3.如權利要求2所述的用于在癌癥的治療中使用的組合，其中所述癌癥是血液腫瘤。

4.如權利要求3所述的用于在癌癥的治療中使用的組合，其中所述血液腫瘤是急性骨髓性白血病(AML)、優選復發/難治性AML、或一線(1L)AML(包括初發和繼發性AML兩者)。

5.如權利要求3所述的用于在癌癥的治療中使用的組合，其中所述血液腫瘤是骨髓增生異常綜合征(MDS)、優選高風險MDS(包括根據rIPSS(修訂的國際預后評分系統)的高風險和極高風險MDS)。

6.如權利要求2至5中任一項所述的用于在癌癥的治療中使用的組合，其中所述癌癥是TP53野生型腫瘤。

7.如權利要求3至6中任一項所述的用于在癌癥的治療中使用的組合，

其中將HDM201在28天治療周期的前3至7天中的每一天、優選前4至6天中的每一天、更優選前5天中的每一天施用；

其中所述HDM201治療由至少三個28天治療周期組成，

其中第一和第二治療周期(即誘導周期)的HDM201每日藥物劑量為50mg至100mg、優選50mg至80mg、更優選60mg至80mg、甚至更優選60mg，并且第三和任何后續治療周期(即鞏固周期)的每日HDM201劑量為10mg至45mg、優選20mg至40mg、更優選30mg至40mg、甚至更優選40mg。

8.如權利要求3至6中任一項所述的用于在癌癥的治療中使用的組合，

其中將HDM201在28天治療周期的前5天中的每一天施用，

其中所述HDM201治療由至少三個28天治療周期組成，并且

其中所述誘導周期(周期1和2)的每日HDM201劑量是60mg至80mg，并且其中所述鞏固周期(周期3和后續周期)的每日HDM201劑量是40mg。

9.如權利要求3至8中任一項所述的用于在癌癥的治療中使用的組合，

其中將維奈托克以20mg至1000mg、優選50mg至600mg、更優選300mg至600mg、甚至更優選400mg至600mg、甚至更優選400mg或600mg的每日劑量施用。

10.如權利要求3至6中任一項所述的用于在癌癥的治療中使用的組合，

其中將HDM201在28天治療周期的前5天中的每一天施用，其中所述HDM201治療由至少三個28天治療周期組成，其中所述誘導周期(周期1和2)的每日HDM201劑量是60mg至80mg，并且其中所述鞏固周期(周期3和后續周期)的每日HDM201劑量是40mg，并且

其中將維奈托克以400mg或600mg的每日劑量施用。