[發明專利]抗人類CSF-1R抗體和其用途

在審

• 申請號: 201980082351.2
• 申請日: 2019-12-13
• 公開（公告）號: CN113301960A
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 何承璇;廖助彬;陳又楷;黃承煒;楊子平;賴思良
• 申請（專利權）人: 財團法人生物技術開發中心
• 主分類號: A61P35/00
• 分類號: A61P35/00;A61P37/00;C07K16/28;C12N15/13;C12N15/63
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 陳甜甜

本發明涉及一種特異性結合到人類CSF?1R的抗體或其抗原結合片段，其包括：重鏈可變結構域，其包含具有SEQ ID NO:4的序列的HCDR1區、具有SEQ ID NO:5的序列的HCDR2區和具有SEQ ID NO:6的序列的HCDR3區；以及輕鏈可變結構域，其包含具有SEQ ID NO:7的序列的LCDR1區、具有SEQ ID NO:8的序列的LCDR2區和具有SEQ ID NO:9的序列的LCDR3區。所述重鏈可變結構域包含SEQ ID NO:2的序列且其中所述輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO:3的序列。

技術領域

本發明大體上涉及可特異性中和人類CSF-1R的抗體以及其使用和制備方法。特定地說，本發明涉及可具有減少巨噬細胞的作用的抗體、此類抗體的制備和其在治療與異常巨噬細胞增殖相關的疾病，如腫瘤方面的用途。

背景技術

CSF-1R(M-CSFR)是巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)和IL-34的細胞表面受體。CSF-1與其受體的結合激活信號轉導通路，包括PI3K/Akt和MAPK通路，引起單核細胞/巨噬細胞譜系的細胞的增殖、存活、活動性和分化。CSF-1R是由造血干細胞、骨髓細胞，包括單核細胞巨噬細胞、破骨細胞、樹突狀細胞和微神經膠質細胞，神經祖細胞表達。骨髓細胞是在先天性免疫和后天性免疫中起重要作用的異質且多功能的細胞。高可塑性和多樣性是巨噬細胞譜系的特征。巨噬細胞可取決于微環境和代謝狀態而分化成不同表型且具有不同的生物功能。在嚙齒動物和人類中，巨噬細胞具有兩種主要激活表型，即M1(經典或促發炎)表型和M2(替代性或抗炎)表型(曼托瓦尼A(Mantovani A)等人,2002)。M2巨噬細胞分泌抗炎性細胞因子，且其功能與組織修復和血管生成相關。

已在多種癌癥中發現CSF-1R和/或其配體的表達或激活升高，且升高的M-CSF含量與某些癌癥的不良預后相關(佩德森MB(Pedersen MB)等人,2017；張QW(Zhang QW)等人,2012)。M-CSF是牽涉到腫瘤相關巨噬細胞(TAM)募集的若干細胞因子中的一種，所述TAM展現與M2巨噬細胞類似的特征且促成腫瘤血管生成和腫瘤進展成轉移。CSF-1R的激活還引起破骨細胞前體的增殖和分化，由此介導骨骼再吸收過程。因此，抑制CSF-1R將提供對癌癥，尤其是癌癥侵襲、血管生成、癌轉移、免疫耐受和骨轉移的治療。另外，CSF-1R因其在破骨細胞生物學中的作用而成為骨質疏松癥、炎癥性關節炎和其它炎癥性骨侵蝕的重要治療目標。因此，中和抗體經由CSF-1R信號傳導靶向TAM成為治療腫瘤和炎癥性/免疫性疾病的一個引人注目的策略。

發明內容

本發明的實施例涉及特異性結合到人類CSF-1R的抗體或其結合片段。所述抗體包括人類化抗體和人類抗體。在一個方面中，本發明涉及特異性結合到人類CSF-1R細胞外結構域(ECD)(SEQ ID NO:1)的抗體。本發明的抗體包含重鏈可變區序列，其包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR1序列是GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:4)，所述HCDR2序列是NIDPYYGGTTYNQKFKG(SEQ ID NO:5)，所述HCDR3序列是GDYSGSSYWYFDV(SEQ ID NO:6)，其中所述HCDR序列是根據Kabat方法定義。根據本發明的一些實施例，特異性結合人類CSF-1R的抗體的重鏈可變區具有SEQ ID NO:2的序列。

在另一方面中，本申請案涉及特異性結合人類CSF-1R的抗體，其包含具有LCDR1、LCDR2和LCDR3序列的輕鏈可變區，其中所述LCDR1序列是KASDHINNWLA(SEQ ID NO:7)，所述LCDR2序列是GATSLET(SEQ ID NO:8)，所述LCDR3序列是QQNNEDPLT(SEQ ID NO:9)，其中所述LCDR序列是根據Kabat方法定義。根據本發明的一些實施例，特異性結合人類CSF-1R的抗體的輕鏈可變區具有SEQ ID NO:3的序列。