[發(fā)明專利]伊潘立酮的貯庫施用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980079717.0
• 申請日: 2019-12-04
• 公開（公告）號: CN113164382A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·H·波利梅洛伯羅斯
• 申請（專利權(quán)）人: 萬達(dá)制藥公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/454
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 張培源;龐東成

本文公開了制備和施用結(jié)晶伊潘立酮的可注射貯庫制劑的方法。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2018年12月4日提交的美國臨時申請No.62/774，979的權(quán)益。

背景技術(shù)

本發(fā)明一般涉及制備和施用非典型抗精神病藥物伊潘立酮的貯庫制劑的方法，更具體地，涉及制備和施用結(jié)晶伊潘立酮懸浮液的方法。

伊潘立酮(1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮)是美國專利RE39198中公開的非典型抗精神病藥，并且其中描述為可用作抗精神病藥和鎮(zhèn)痛藥。伊潘立酮在美國被批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥。精神分裂癥是長期慢性精神疾病的一種嚴(yán)重形式。精神分裂癥的治療通常包括持續(xù)長期使用抗精神病藥物以有效地保持對癥狀的控制并防止復(fù)發(fā)。患者遵守規(guī)定的長期藥物治療方案被認(rèn)為是精神分裂癥治療中最顯著的挑戰(zhàn)之一。

為了改善患者依從性，已經(jīng)努力開發(fā)抗精神病藥物如伊潘立酮的控釋貯庫制劑。例如，伊潘立酮和聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的微囊化貯庫制劑描述于美國專利No.7,767,230和No.8,815,293中。此外，美國專利No.8,293,765；No.8,227,488和No.8,614,232中描述了包含懸浮于水性載體中的伊潘立酮或其代謝物的晶體的可注射貯庫制劑，其中晶體在血漿中的釋放和吸收可與晶體的尺寸相關(guān)。

與貯庫制劑的肌肉內(nèi)注射相關(guān)的挑戰(zhàn)之一是注射期間針的堵塞。這種堵塞尤其與預(yù)混合或預(yù)配制的貯庫制劑有關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容

本文公開的本發(fā)明的各個方面涉及制備和施用懸浮于載體中的結(jié)晶伊潘立酮的可注射貯庫制劑的方法。

在第一方面，提供了制備結(jié)晶伊潘立酮的可注射貯庫制劑所述的方法，其通過將結(jié)晶伊潘立酮與懸浮載體組合以產(chǎn)生濃度為166.67mg至200mg結(jié)晶伊潘立酮/mL載體溶液的懸浮液。結(jié)晶伊潘立酮可以懸浮在載體中，例如通過攪拌、渦旋或手動搖動懸浮在載體中。其中懸浮有晶體的懸浮載體可以是例如水溶液，并且結(jié)晶伊潘立酮以Dv50表征可以高達(dá)約120μm、約91μm至約118μm或約98μm至約105μm。

在第二方面，提供了施用懸浮于載體中的結(jié)晶伊潘立酮的可注射貯庫制劑的方法。該方法包括使用注射器，在注射器柱塞的單次快速推動中肌肉內(nèi)(IM)注射貯庫制劑。例如，約2.5mL至約3.0mL或約1.25mL至約1.5mL的懸浮液體積通過IM注射在約5秒或更短的時間內(nèi)施用。貯庫制劑可還含有以Dv50表征為至多約120μm、約91μm至約118μm或約98μm至約105μm的結(jié)晶伊潘立酮，和載體，濃度為約166.67mg至約200mg結(jié)晶伊潘立酮/mL載體。施用可以在晶體懸浮于載體中之后少于24或少于48小時進(jìn)行。

在第三方面，提供了制備和施用結(jié)晶伊潘立酮的可注射貯庫制劑的方法。根據(jù)該方法，以Dv50可表征為至多約120μm、約91μm至約118μm或約98μm至約105μm的結(jié)晶伊潘立酮與懸浮載體以166.67mg至200mg結(jié)晶伊潘立酮/mL載體溶液的濃度組合。結(jié)晶伊潘立酮可以懸浮在載體中，例如通過攪拌，渦旋或手動搖動懸浮在載體中。其中懸浮有晶體的懸浮載體可以是例如水溶液。懸浮后，用注射器在注射器柱塞單次快速推動中通過肌肉內(nèi)(IM)注射貯庫制劑施用貯庫制劑。例如，在約5秒或更短的時間內(nèi)通過IM注射施用約2.5mL至約3.0mL的懸浮液體積。施用可以在晶體懸浮于載體中之后少于24或少于48小時進(jìn)行。

在第四方面，本文提供了結(jié)晶伊潘立酮的可注射貯庫制劑，其通過本文所述的方法制備，例如上文第一方面或下文別處所述的那些方法。

本發(fā)明的這些和其它方面、優(yōu)點和顯著特征將從以下公開了本發(fā)明實施方式的詳細(xì)描述中變得顯而易見。

具體實施方式