[發明專利]膠囊制劑

在審

• 申請號: 201980079276.4
• 申請日: 2019-11-27
• 公開（公告）號: CN113164403A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: M·R·萊萊蒂;J·P·帕沃爾斯
• 申請（專利權）人: 凱莫森特里克斯股份有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/445;A61K31/451
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;高一平

本發明提供化合物1的固溶體膠囊制劑及其制備方法。本發明還提供了通過施用有效量的一個或多個包含化合物1的固溶體膠囊來治療患有或易患與C5a受體病理性激活相關的疾病或病癥的個體的方法。本發明還提供了包含一定量化合物1的單一單位劑量膠囊和包含含有化合物1的固溶體膠囊的試劑盒。

相關申請的交叉引用

本專利申請案是根據35 U.S.C.§119(e)要求2018年11月30日提交的美國臨時專利申請號62/773,848的優先權，其全文以引入方式并入本文。

關于聯邦政府資助研究的聲明

不適用

參考在光盤上提交的“序列表”、表格或計算機程序列表附錄

不適用

發明背景

補體系統(complement system)在免疫復合物的清除以及對傳染因子、外源抗原、病毒感染細胞和腫瘤細胞的免疫反應中起著核心作用。由于嚴重的炎癥和帶來的組織破壞，補體系統的不激活或過度激活會是有害的，甚至可能危及生命的后果。這些后果臨床上在各種疾病中有體現，包括敗血性休克、心肌以及腸缺血性/再灌注損傷、移植排斥、器官衰竭、腎炎、病理性炎癥和自身免疫性疾病。

補體系統由一組蛋白質組成，這些蛋白質通常以非活性狀態存在于血清中。補體系統的激活主要包括三種不同的途徑，即經典途徑、旁路(alternative)途徑和凝集素途徑(VM Holers，臨床免疫學：原理與實踐(In Clinical Immunology:Principles andPractice)，RR Rich編，莫斯比出版社(Mosby Press)；1996,363-391)：1)經典途徑是鈣/鎂依賴性級聯，其通常通過抗原-抗體絡合物的形成來激活。它還可以通過C反應蛋白的結合、配體的絡合以及包括革蘭氏陰性菌在內的多種病原體以抗體非依賴性的方式激活。2)旁路途徑是鎂依賴性級聯，其通過在某些敏感表面(例如酵母和細菌的細胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上C3的沉積和活化來激活。3)凝集素途徑涉及甘露糖結合凝集素的初始結合，以及隨后C2和C4的激活，這是經典途徑中常見的(Matsushita，M等人，實驗醫學雜志(J.Exp.Med.)176:1497-1502(1992)；Suankratay,C等人，免疫學雜志(J.Immunol)160:3006-3013(1998))。

補體途徑的激活產生補體蛋白的生物活性片段，例如，過敏毒素C3a、C4a和C5a，以及膜攻擊復合物(MAC)C5b-9，上述片段均可以通過影響白細胞趨化性；激活巨噬細胞、中性粒細胞、血小板、肥大細胞和內皮細胞；提高血管通透性、細胞溶解和組織損傷來介導炎癥反應。

補體C5a是補體系統中最有效的促炎介質之一。(以摩爾為單位，過敏性C5a肽誘發炎癥反應的效果是C3a的100倍。)C5a是C5(190kD，分子量)的活化形式。C5a在人血清中的濃度約為80g/ml(Kohler,P.F.等人,免疫學雜志(J.Immunol.)99:1211-1216(1967))。它由兩條多肽鏈組成,α鏈和β鏈，分子量分別約為115kD和75kD(Tack,B.F.等人,生物化學(Biochemistry)18：1490-1497(1979))。C5是一種生物合成的單鏈前分子，在加工和分泌過程中被酶分解成雙鏈結構。裂解后，兩條鏈通過至少一個二硫鍵以及非共價相互作用連接在一起(Ooi，Y.M.等人,免疫學雜志(J.Immunol.)124:2494-2498(1980))。

近期，有研究證明化合物1

可用于治療C5a介導的疾病。化合物1在生物制藥分類系統(BCS)中屬于II類化合物，在胃腸(GI)道水性環境中具有較差的溶解性，但跨膜滲透性高。因此，化合物1的吸收效果受其在胃腸道中的溶解度和溶解速率控制。盡管公開了這種化合物，但一種具有工藝性、一致穩定性、生物利用度和藥代動力學的藥物制劑還未被開發出來。