[發明專利]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成

在審

• 申請號: 201980077528.X
• 申請日: 2019-09-23
• 公開（公告）號: CN113039178A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: A·R·布朗;J-N·德羅齊埃;S·段;J·M·霍金斯;C·M·海沃德;M·T·馬洛尼;S·蒙菲特;H·H·珀費克特;D·W·威德利卡
• 申請（專利權）人: 輝瑞公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;C07D471/04;C07F3/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 王媛媛;初明明

本發明涉及制備取代的吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮及其鹽和立體異構體的新方法，以及可用于此類化合物的制備的中間體。

背景技術

技術領域

本發明涉及制備取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮、及其鹽和立體異構體的新方法。本發明進一步提供可用于此類化合物的制備的中間體。

相關領域說明

細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)是重要的細胞酶，其在調節真核細胞的分裂和增殖中執行基本功能。CDK抑制劑可用于治療增殖性病癥，包括癌癥。

可用作CDK2/4/6抑制劑的取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮衍生物公開在美國專利號10,233,188和國際公開號WO 2018/033815中，其內容通過引用以其整體并入本文。在上面所引用申請中描述的合成路線并非設計用于大規模合成或商業規模放大。因此，非常需要成本效益、可規?；陀猩a力的制備此類化合物的替代路線。

發明概述

本發明提供了制備式(I)的取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮化合物，

或其藥學上可接受的鹽或立體異構體的改善方法，

其中R¹和R²獨立地為H、OH、OR⁴或C₁-C₄烷基，條件是R¹和R²中至少一個不為H；

R³為SO₂R⁵或氨基保護基；

R⁴為羥基保護基；和

R⁵為C₁-C₄烷基。

本發明進一步提供制備具有式1結構的6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-06873600)的方法：

。

式1化合物為在美國專利號10,233,188的實施例10中公開的CDK2/4/6抑制劑。

在一個方面中，本發明提供一種制備式1化合物的方法，

其包括使式5a化合物：

其中X’為Cl、Br、I、OTf或OTs，

與二氟甲基化劑和銅試劑反應，以提供式1化合物。

在一些實施方案中，X’為Cl、Br或I。在一些實施方案中，X’為Br或I。在一些此類實施方案中，X’為Br。在其他此類實施方案中，X’為I。在其他實施方案中，X’為Cl。在其他實施方案中，X’為OTf或OTs。在一些此類實施方案中，X’為OTf。在其他此類實施方案中，X’為OTs。

合適的銅試劑包括銅(I)或銅(II)試劑和絡合物。

在一些實施方案中，二氟甲基化劑為二氟甲基銅絡合物或二氟甲基鋅絡合物。在一些此類實施方案中，二氟甲基化劑為二氟甲基銅絡合物。在其他此類實施方案中，二氟甲基化劑為二氟甲基鋅絡合物。在一些此類實施方案中，二氟甲基銅或鋅絡合物單獨制備。在其他此類實施方案中，二氟甲基銅或鋅絡合物原位制備。

本發明進一步提供可用于制備式1化合物或其鹽的中間體。

發明詳述