[發(fā)明專利]新的喹唑啉EGFR抑制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980075906.0
• 申請日: 2019-09-20
• 公開（公告）號: CN113056272A
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P·V·查特福杜拉
• 申請（專利權(quán)）人: 光譜醫(yī)藥公司
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61K31/015;A61K31/404;C07D239/72;C07D401/14
• 代理公司: 北京天瀾智慧知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11558
• 代理人: 尚繼棟;師琦

本文件公開了一類新的喹唑啉EGFR抑制劑。還公開了其藥物組合物和用于治療癌癥的方法。本文公開了一類新的喹唑啉化合物，其選擇性且有效地抑制由表皮生長因子受體(EGFR)的過表達(dá)誘導(dǎo)的癌細(xì)胞生長。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2018年9月21日提交的美國臨時申請?zhí)?2/734,655的權(quán)益，其全部公開內(nèi)容通過引用并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本文公開了一類新的喹唑啉化合物，其選擇性且有效地抑制由表皮生長因子受體(EGFR)的過表達(dá)誘導(dǎo)的癌細(xì)胞生長。

背景技術(shù)

約10-12％的EGFR突變型NSCLC腫瘤具有EGFR外顯子20內(nèi)的符合讀框的插入(Arcila等人，2012)并且通常對EGFR TKI具有抗性。此外，NSCLC中90％的HER2突變是外顯子20突變(Mazieres等人，2013)。EGFR和HER2外顯子20突變合計(jì)占NSCLC患者的約4％。EGFR/HER2的可用TKI(阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、達(dá)可替尼(dacomitinib))對患有HER2突變型腫瘤的患者的活性有限，許多研究報(bào)道了OR率低于40％(Kosaka等人，2017)，盡管在用阿法替尼治療的HER2小鼠模型中觀察到一定的臨床前活性(Perera等人，2009；Robichaux等人，2018)。

最近對波齊替尼(poziotinib)療效的研究顯示了波齊替尼對外顯子19或外顯子20處的EGFR和HER2激活突變的獨(dú)特選擇性。Robichaux等人證明了波齊替尼是具有外顯子20插入突變的EGFR和HER2的有效抑制劑(Robichaux等人，2018)。作者猜測，盡管外顯子20插入突變造成了構(gòu)象變化，但波齊替尼仍可以有效結(jié)合并抑制EFGR藥物結(jié)合口袋。進(jìn)一步的測試揭示，波齊替尼緊密地深入結(jié)合到具有外顯子20插入突變的EGFR的具有空間位阻的藥物結(jié)合口袋中，從而克服了由外顯子20插入引起的結(jié)構(gòu)變化(Robichaux等人，2018)。

盡管波齊替尼對具有外顯子20插入突變的EGFR/HER2的藥物結(jié)合口袋有改善的靶向選擇性，但仍迫切需要新的藥物來改善由于存在EGFR/HER2中的外顯子19或20突變而可能對酪氨酸激酶抑制劑具有抗性的患者的低生存率。本發(fā)明公開了有助于克服此類癌癥患者群體中的耐藥性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本文公開的化合物表現(xiàn)出有效的EGFR抑制活性，特別是對于對常規(guī)藥物治療具有抗性的患者或者存在發(fā)展出由EGFR酪氨酸激酶突變引起的耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)的患者。在至少一個實(shí)施方案中，所述突變可以包括EGFR和/或HER2外顯子20插入突變。在另一個實(shí)施方案中，所述突變可以包括EFGR外顯子19缺失。

本發(fā)明的化合物可以比其他EGFR抑制劑具有更好的不良事件特征。例如，使用本文所述的化合物可以減少常規(guī)EGFR抑制劑引起的嚴(yán)重不良事件，例如皮疹和腹瀉。

本公開內(nèi)容的一方面提供了一種化合物或其藥用鹽，其中所述化合物由式I表示。

R₁是氫、C_1-6烷基，或被C_1-6烷氧基或具有選自N、O和S中的至少一個的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)取代的C_1-6烷基；

R₂是氫、—COOH、C_1-6烷基氧基羰基，或N未取代或N被Y取代的酰胺基；

Y是羥基或C_1-6烷基或被Z取代的C_1-6烷基；