[發明專利]水性兒科視黃醇制劑

在審

• 申請號: 201980075688.0
• 申請日: 2019-11-26
• 公開（公告）號: CN113056260A
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: P·諾瓦克;C·塞利格;J·鮑爾
• 申請（專利權）人: 奧爾法尼克斯有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/14;A61K9/107;A61K31/07;A61K31/22;A61K31/23;A61K31/232
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本發明涉及水性藥物組合物，其用作治療或預防維生素A缺乏或維生素A缺乏相關疾病中的兒科藥物。

發明領域

本發明涉及水性兒科視黃醇制劑，特別是如權利要求中所定義的水性藥物組合物，其用作治療或預防維生素A缺乏癥或與維生素A缺乏癥相關的疾病的兒科藥物。

發明背景

由于營養不平衡、胃腸道不成熟、膽汁分泌不足和/或其他潛在疾病的胃腸道攝取有限或沒有攝取維生素A的患者，需要增加維生素A的供應。尤其適用于支氣管肺發育不良、早產兒視網膜病變、膽汁淤積性肝病、膽道閉鎖、肝移植相關疾病、原發性膽汁性肝硬化、結膜干燥癥、比托氏斑(Bitot′s斑)、角膜干燥癥、角膜潰瘍和干燥癥、角膜軟化癥、夜盲癥、暗適應癥、角膜干眼癥疤痕，眼部表現、干眼癥、麻疹或夸希奧科病(蛋白質營養不良)等疾病。維生素A的腸胃外供應已被描述為有利于預防或治療這類疾病。

35多年來，大多數視黃醇(維生素A)缺乏癥的病例都是在早產兒(NPTL1)中發現的。早產兒出生時體內維生素A在胎兒肝臟和視網膜中的儲存不足。除了低組織濃度外，早產兒血漿中視黃醇及其必需載體視黃醇結合蛋白的濃度也較低。

在嬰兒入住新生兒病房期間，視黃醇的血漿濃度仍然很低，甚至持續到嬰兒后期(NPTL2、NPTL3、NPTL4、NPTL5)。因此，早產兒特別容易患與維生素A缺乏有關的疾病，如呼吸道和胃腸道疾病、以及眼部疾病，如早產兒視網膜病變(ROP)。

如果嬰兒早產，那么在這個關鍵階段子宮內維生素A的吸收會中斷，早產兒會失去大量胎盤維生素A的獲取，這是在妊娠晚期(NPTL3)在胎兒肝臟和視網膜建立足夠的維生素A儲存的基礎。

口服視黃醇施用對早產兒通常無效。因此，與較成熟的新生兒相比，這種最脆弱的人群需要特殊的治療方式。鑒于低出生體重的早產兒患上述各種疾病的風險很高，而且出生時視黃醇的儲存量較低，加上腸道攝入不足，他們尤其能從視黃醇的施用中獲益，因此至少在生命早期應補充適合年齡的視黃醇腸胃外劑型(NPTL6)。

自從在動物脂肪中發現一種“脂溶性因子A”為角膜上皮的正常生長和健康所必需以來，一百多年來，維生素A缺乏癥在發展中國家仍然很常見，其對嬰兒死亡率和發病率有很大貢獻。相比之下，在較富裕的國家，維生素A缺乏癥并不常見，而且幾乎只限于患有嚴重吸收不良障礙的老年人。值得注意的例外是早產兒。早產兒出生時維生素A的儲存量減少，需要維生素A來維持肺和視網膜的發育。一般術語“維生素A”包括許多脂溶性化合物，包括視黃醇(醇形式)、視黃醇酯(視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇醋酸酯或視黃醇丙酸酯)、視黃醇醛和視黃醇酸(NPTL7)。

最常用于腸胃外制劑的維生素A化合物是視黃醇棕櫚酸酯。一般來說，所有維生素A化合物對氧、熱和光都敏感，因此很難配制和生產(NPTL8)。

已描述用于腸胃外施用的基于維生素A的乳劑，其中所述乳劑不含聚山梨酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(PTL1和PTL2)。

然而，乳劑在重癥監護的生產和施用中有許多缺點：無菌過濾在商業化生產中大多不可行，通常產品必須進行熱滅菌，這對于視黃醇等熱敏成分是有困難的。含有維生素A的乳劑通常是不透明的和乳白色的。它們容易受到微生物污染，生產最終產品的工作人員或在重癥監護中使用該產品的醫務人員無法直接檢測到任何種類的雜質(NPTL9、NPTL10、NPTL20)，這構成了另一個不利因素。此外，從PTL1和PTL2中的實例可以看出，即使產品表現出有限的穩定性，但此類乳劑的生產工藝相當復雜。

許多非離子增溶劑在腸胃外施用后有可能釋放組胺。組胺是肥大細胞和嗜堿性粒細胞在過敏反應中激發時釋放的最重要的炎癥介質，在過敏反應中可觀察到呼吸急促、呼吸困難甚至痙攣，組胺在過敏反應和死亡原因中起著至關重要的作用。

一種市售產品是法國Nepalm公司的“維生素A Nepalm”(NPTL26)，它可被視為一種含有聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40的微乳劑。該制劑也不含聚山梨酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(NPTL11)。