[發明專利]CDK4/6抑制劑聯合免疫治療在制備治療淋巴瘤的藥物中的用途

有效

• 申請號: 201980072280.8
• 申請日: 2019-12-12
• 公開（公告）號: CN112955148B
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 江瑤;王泉人;李華軍
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K39/395;C07D471/04;C07K16/28;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

一種CDK4/6抑制劑聯合免疫治療在制備治療淋巴的藥物中的用途，具體為I所示化合物或其可藥用鹽聯合抗PD?1抗體或其抗原結合片段在制備治療淋巴瘤的藥物中的用途。該方法耐受性良好、毒性可控、抗腫瘤效果增強。

技術領域

本公開中屬于藥學領域，涉及一種CDK4/6抑制劑聯合免疫治療在制備治療淋巴瘤的藥物中的用途。

背景技術

目前免疫治療已成為難治性或者復發性腫瘤的一種新的治療方法，其中以抗PD-l/PD-Ll單抗為代表的腫瘤免疫療法代表了腫瘤治療的研究方向。程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)的免疫檢查點抑制受體主要在活化的T細胞中表達。PD-1信號級聯負性調節T細胞受體激活的同時也減弱T細胞的增殖和功能，最終結果為T細胞耗竭。在腫瘤浸潤的淋巴細胞中，PD-1表達明顯上調。而當在腫瘤微環境中出現起刺激作用的細胞因子如IFN-α和IFN-γ時，腫瘤細胞及腫瘤相關的免疫細胞中PD-1配體(PD-L1)的表達也明顯上升。這些數據為使用PD-1的拮抗劑作為癌癥免疫治療劑提供了基礎。

最近在多個腫瘤類型中證明了阻斷PD-1和PD-L1的相互作用這一治療方法的有效性。PD-1的單克隆抗體，如nivolumab和pembrolizumab，具有與PD-1結合的能力，從而破壞PD-1蛋白質及其配體(PD-L1和PD-L2)之間的相互作用，并阻止T細胞微環境中的抑制信號。這些單克隆抗體現已被批準用于治療多種癌癥，包括膀胱、肺、頭頸部鱗狀細胞癌，并且在美國、歐洲及其它地區被批準用于治療黑色素瘤。同時，使用抗PD-1單克隆抗體(mAb)實現PD-1阻斷已證明對于復發/難治性經典霍奇金淋巴瘤是有效的，對非霍奇金淋巴瘤也顯示一定的療效，對于EBV陽性的NK/T淋巴瘤和縱隔B細胞淋巴瘤的獲益率分別為44％和25％。在1期研究中用抗PD-1抗體治療復發性T細胞淋巴瘤，也觀察到臨床緩解。既往研究顯示，EBV感染可能增強腫瘤細胞中PD-L1的表達，一些EBV相關非霍奇金淋巴瘤如成熟T細胞和NK細胞淋巴瘤表達高水平的PD-L1，表明與EBV相關的成熟T細胞和NK細胞淋巴瘤可能更易受PD-1阻斷。但很多非霍奇金淋巴瘤患者單用抗PD-l/PD-Ll單抗并未獲得良好的療效，因此仍需繼續尋找使抗PD-l/PD-Ll單抗增效的聯合藥物。

張等人(Nature vol 553，pages 91-95)研究發現，PD-L1蛋白豐度受到細胞周期蛋白D-CDK4激酶以及Cullin 3-SPOP E3連接酶的調節，調節過程屬于經典的蛋白酶體介導降解途徑。體內研究發現，CDK4/6抑制劑通過阻礙細胞周期蛋白D-CDK4介導speckle型POZ(SPOP)蛋白磷酸化，促進FZR1降解SPOP，增加PD-L1的表達。這篇文章奠定了PD-L1抗體聯合CDK4/6抑制劑增強抗腫瘤的免疫治療的理論基礎。

已知CDK4/6抑制劑有abemaciclib、ribociclib或palbociclib，W02014183520提供了一種有效的CDK4/6抑制劑，其結構如式I所示，WO2016124067公開了CDK4/6抑制劑式I化合物的羥乙基磺酸鹽，

上述研究讓科學家們對與新的CDK4/6抑制劑聯用療在治療淋巴瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤的藥物的用途產生了興趣。

發明內容

本公開中提供一種式I所示化合物或其可藥用鹽聯合抗PD-1抗體或其抗原結合片段在制備治療金淋巴瘤的藥物中的用途，

在一些實施方案中，本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、Pidilizumab、PF-06801591、Genolimzumab、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、Camrelizumab、Pembrolizumab、LZM-009、AK-103和Nivolumab。