[發明專利]無定形的具有式(I)的化合物和無定形的具有式(I)的化合物的鹽

在審

• 申請號: 201980071335.3
• 申請日: 2019-10-28
• 公開（公告）號: CN112930341A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發明（設計）人: J·卡泰布;M·M·克諾普
• 申請（專利權）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類號: C07D241/04
• 分類號: C07D241/04;A61K31/495;A61P25/18
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 張福根;吳小瑛

本發明涉及組合物，其包含無定形的具有式(I)的化合物或無定形的具有式(I)的化合物的鹽，并且涉及用于獲得其的方法。特別地，本發明涉及組合物，其包含無定形的具有式(I)的化合物的氫富馬酸鹽，并且涉及用于獲得其的方法。此外，本發明還涉及組合物，其包含無定形的具有式(I)的化合物的堿，并且涉及用于獲得其的方法。本發明還涉及藥物組合物，其包含無定形的具有式(I)的化合物或無定形的具有式(I)的化合物的鹽，其用于治療精神障礙如精神分裂癥，包括難治性精神分裂癥(TRS)。

技術領域

本發明涉及組合物，其包含無定形的具有式(I)的化合物和無定形的具有式(I)的化合物的鹽，并且涉及用于獲得其的方法。特別地，本發明涉及組合物，其包含無定形的具有式(I)的化合物的氫富馬酸鹽，并且涉及用于獲得其的方法。此外，本發明還涉及組合物，其包含無定形的具有式(I)的化合物的堿，并且涉及用于獲得其的方法。本發明還涉及藥物組合物，其包含無定形的具有式(I)的化合物或無定形的具有式(I)的化合物的鹽，其用于治療精神障礙如精神分裂癥，包括難治性精神分裂癥(TRS)。

背景技術

貫穿本申請，對各種出版物進行完整地引用。這些出版物的披露通過引用而特此結合在本申請中，以便更加完整地描述本發明涉及的現有技術情況。

WO 9322293描述了1-哌嗪基-1,2-二氫茚化合物的取代的反式異構體以及如何制備此類化合物。WO 2012176066描述了氘代的具有式(I)的1-哌嗪基-3-苯基-茚滿化合物

其中，R1-R10獨立地選自氫或氘，其中R1-R10中的至少一個包含至少約50％的氘，或其藥學上可接受的酸加成鹽，其對中樞神經系統中的多巴胺D1和D2受體以及血清素5-HT2受體具有活性。具有式(I)的化合物可以通過WO 2012176066中描述的方法來制備，并且該專利還描述了用于制備具有式(I)的化合物的堿和各種鹽的另外的步驟。

WO 2012176066進一步披露了包含具有式(I)的化合物作為活性成分的藥物組合物和藥劑，并且涉及此類化合物在治療中樞神經系統的疾病中的用途。具體而言，WO2012176066披露了化合物(Ia)

在化合物(Ia)中，八個氫原子已被氘原子(在結構中以“D”表示)同位素取代。與氫取代的形式相比，這種同位素取代減少了氘代化合物的代謝。然而，對于任何化合物的氫和氘代形式，大多數物理化學特性(例如結晶度、多晶型物選擇、鹽形式選擇、在所有媒介物中的溶解度等)預期都是相似的(Gant,J.Med.Chem.[藥物化學雜志]2014,57,3595-3611)。因此，預期所有具有式(I)的化合物，無論氘代位點的數目如何，都具有相似的物理化學特性。就具有式(I)的化合物的無定形形式的制備和穩定性而言，這種相似性也是預期的。

如上所述，同位素取代有助于減少代謝，并且因此，與完全氫取代的化合物相比，氘代化合物預計具有更高的生物利用度和更少的代謝物形成。預期這些特征允許對人施用較低劑量，即對整個身體例如肝臟的負擔較小，并且允許可能的低頻率給藥。

WO 2012176066進一步披露了具有式(I)的化合物或包含具有式(I)的化合物的藥物組合物在治療精神病、其他涉及精神病癥狀的疾病、精神病障礙或表現出精神病癥狀的疾病(例如精神分裂癥)中的用途。

由于沒有很好地了解非典型抗精神病藥的機制，因此很難設計回避與這些藥物相關的副作用。具有式(I)的化合物有潛力適應這種未滿足的對額外抗精神病治療的需求，與現有治療相比，其具有降低的副作用和/或改善的治療特性。