[發明專利]BCL-2抑制劑的基于環糊精的制劑

在審

• 申請號: 201980070474.4
• 申請日: 2019-10-30
• 公開（公告）號: CN112912108A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: C·舍曼;T·特蘭圖;J-M·佩昂;M·尚里翁
• 申請（專利權）人: 法國施維雅藥廠;諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K47/40
• 分類號: A61K47/40;A61K47/69;A61K31/5377;A61P35/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本發明涉及包含5?(5?氯?2?{[(3S)?3?(嗎啉?4?基甲基)?3，4?二氫異喹啉?2(1H)?基]羰基}苯基)?N?(5?氰基?1，2?二甲基?1H?吡咯?3?基)?N?(4?羥基苯基)?1，2?二甲基?1H?吡咯?3?甲酰胺(在本文中稱為“化合物A”)、或其藥學上可接受的鹽、和環糊精的藥物組合物。更具體地，本發明涉及包含化合物A和環糊精的固體藥物組合物，且腸胃外施用的藥物組合物通過溶解該固體藥物組合物制備。此外，本發明涉及該組合物用于治療癌癥的用途。

發明背景

本發明涉及包含5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的藥物組合物，在本文中稱作“化合物A”，或其藥學上可接受的鹽，以及環糊精。更具體地說，本發明涉及包含化合物A和環糊精的固體藥物組合物，以及通過溶解該固體藥物組合物制備的用于腸胃外施用的藥物組合物。此外，本發明涉及此類組合物用于治療癌癥的用途。本文所用的“化合物A”任選地包括其藥學上可接受的鹽。

化合物A的結構為：

5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N(4-羥基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。

化合物A的制劑、其作為治療癌癥的Bcl-2抑制劑的用途及其藥物制劑是在WO2015/011400中描述的，其內容通過引用并入本文作為參考。所述制劑以鹽酸鹽的形式具體公開在WO 2015/011400的實施例386中。

化合物A在包括生理相關pH的所有pH下在水中溶解度有限(游離堿＜0.01mg/mL，‘化合物A，H₂SO₄’在pH＝2.5時，1.4mg/mL)。為了使化合物A能夠安全有效地施用，并產生所需的治療效果，化合物A需要增溶至比其水中溶解度更高的濃度。

有不同的方法增溶難溶性化合物以用于腸胃外施用。典型的方法是優化pH值或使用共溶劑(例如PEG300、PEG400、丙二醇或乙醇)。如果由于任何原因這些方法不可行，可考慮使用表面活性劑(例如80或Kolliphor^TMELP)。然而，這些類型的表面活性劑常涉及不良作用，并且不總是能夠將所關注化合物增溶至目標濃度。環糊精被認為是一種安全的增溶劑，其局限是由于它們不是所有化合物的有效增溶劑。

本發明的目標是提供組合物，該組合物可方便地用于增溶并在目標濃度腸胃外遞送化合物A以獲得臨床療效。特別地，需要提供用于化合物A的安全且有效的藥物組合物。進一步的目標是提供一種在相關條件和容器中穩定的組合物，其能夠在合理的時間范圍內施用適當劑量的化合物A。在另一個目標中，該組合物應當能夠通過可靠且穩健的工藝生產用于制備腸胃外劑型。

概述

本發明提供包含化合物A和環糊精的組合物，其適于向患者進行腸胃外施用。特別是，這種施用是通過靜脈注射或輸注。本發明還提供一種固體基于環糊精的組合物，其可在給患者施用前不久溶解在一種或多種溶劑中，以提供適合于腸胃外施用的組合物。優選地，將根據本發明的固體基于環糊精的組合物置于水性溶液中。在由此制備的藥物組合物中，化合物A通過環糊精被增溶。

優選地，本發明提供包含具有最適物理穩定性的化合物A的組合物；例如，當將固體組合物置于水性溶液中并在葡萄糖溶液中進一步稀釋時以及當將所得藥物組合物注射到血漿中時避免了組分沉淀。