[發明專利]用于治療化膿性汗腺炎的PAN-ELR+CXC趨化因子抗體

在審

• 申請號: 201980069911.0
• 申請日: 2019-10-15
• 公開（公告）號: CN112912140A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: K·K·基克里;D·R·帕特爾;D·R·威徹
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61P17/00
• 分類號: A61P17/00;A61P37/00;C07K16/24
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 史文靜;黃革生

本文提供了抗ELR+CXC趨化因子的抗體用于治療化膿性汗腺炎的方法和用途。還提供了用于抗ELR+CXC趨化因子的抗體治療化膿性汗腺炎的方法和用途的劑量和給藥方案。

本發明涉及抗ELR+CXC趨化因子的抗體用于治療化膿性汗腺炎(hidradenitissuppurativa)的方法和用途。本發明還涉及用于抗ELR+CXC趨化因子的抗體用于治療化膿性汗腺炎的方法和用途的劑量和施用方案。

ELR+CXC趨化因子(之所以這樣稱呼是因為趨化因子家族的成員全都具有緊鄰其CXC基序的E-L-R氨基酸基序)在多種致病機制中起著重要作用，包括嗜中性粒細胞向炎癥和血管生成部位的遷移。嗜中性粒細胞促成幾種急性和慢性炎性和自身免疫性疾病的發病機理。

趨化因子分為四個亞家族：CXC、CC、(X)C和CX3C。在CXC趨化因子中，一個氨基酸分隔了頭兩個半胱氨酸(“CXC基序”)。ELR+CXC趨化因子是CXCR1和/或CXCR2趨化因子受體的配體，CXCR1和/或CXCR2趨化因子受體是G蛋白偶聯的七種特異結合ELR+CXC趨化因子的跨膜結構域型受體。七種人ELR+CXC趨化因子是人生長調節癌基因(“Gro”)-α(也稱為CXCL1)、人Gro-β(也稱為CXCL2)、人Gro-γ(也稱為CXCL3)、人ENA-78(也稱為CXCL5或人上皮嗜中性粒細胞激活肽-78)、人GCP-2(也稱為CXCL6或人粒細胞趨化蛋白2)、人NAP-2(也稱為CXCL7或人嗜中性粒細胞激活蛋白-2)和人IL-8(也稱為CXCL8或人白介素8)。所有ELR+CXC趨化因子都結合CXCR2受體；此外，一些ELR+CXC趨化因子結合CXCR1和CXCR2受體(即，CXCL6和CXCL8)，所有這些都有助于激活途徑中的冗余。中和所有七種ELR+CXC趨化因子可能會影響CXCR1+或CXCR2+細胞向炎癥部位遷移的能力。

先前已經描述了結合和中和所有七種人ELR+CXC趨化因子的抗體，例如，在WO2014149733、EP 2970447B1、US 9290570中有描述。鑒于它們結合和中和所有七種人ELR+CXC趨化因子的能力，那些抗體提供了優于靶向單一人ELR+CXC趨化因子的單一療法和靶向多個人ELR+CXC趨化因子的聯合療法的優勢。這樣結合所有七種人ELR+CXC趨化因子的抗體之一是抗體1，其包括輕鏈互補決定區(“LCDR”)LCDR1、LCDR2、LCDR3和重鏈互補決定區(“HCDR”)HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包括SEQ ID NO:7，LCDR2包括SEQ ID NO:8，LCDR3包括SEQ ID NO:9，HCDR1包括SEQ ID NO:10，HCDR2包括SEQ ID NO:11，和HCDR3包括SEQ IDNO:12。抗體1包含包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重鏈可變區和包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列的輕鏈可變區。抗體1包括具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的輕鏈。顯示抗體1結合所有七種人ELR+CXC趨化因子共有的表位，并中和所有七種人ELR+CXC趨化因子的活性。通過結合所有七種ELR+CXC趨化因子，可以阻斷CXCR1和CXCR2途徑，從而可能導致更有效地抑制嗜中性粒細胞運輸。

化膿性汗腺炎(HS)是一種慢性、復發性、炎性疾病，與大量共病(co-morbidity)和生活質量下降相關。HS最初表現為嫩皮下結節。這些病變可能自發破裂或合并形成深層真皮痛性膿腫，并且它們通常散發化膿性引流。炎性膿腫最終愈合，產生纖維化、皮膚攣縮和皮膚硬結。HS通常發生在青春期之后，平均發病年齡在生命的第二個或第三個十年；女性更容易患上這種疾病。

現在認為HS病變始于濾泡堵塞，其可能導致毛囊皮脂腺單元閉塞和擴張，隨后破裂(Alikhan等，Hidradenitis suppurativa:a comprehensive review.J Am AcadDermatol.2009；60(4)：539-561)。濾泡內容物(主要由真皮中的角質層細胞、細菌、皮脂產物和毛發組成)的擠出產生趨化性炎癥反應。所導致的嗜中性粒細胞、淋巴細胞和組織細胞的流入導致膿腫形成。