[發明專利]治療在GLA基因中具有突變的患者的法布里病的方法

在審

• 申請號: 201980069272.8
• 申請日: 2019-01-16
• 公開（公告）號: CN112888439A
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 埃爾弗里達·本杰明
• 申請（專利權）人: 阿米庫斯治療學公司
• 主分類號: A61K31/445
• 分類號: A61K31/445;A61P3/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 徐金國;吳啟超

提供了治療診斷患有法布里病的患者的方法和在診斷患有或疑似患有法布里病的患者中增強α?半乳糖苷酶A的方法。某些方法包括向患者施用治療有效劑量的α?半乳糖苷酶A的藥理學伴侶，其中所述患者在編碼α?半乳糖苷酶A的核酸序列中具有突變。還描述了藥理學伴侶用于治療法布里病的用途和用于治療法布里病的組合物。

技術領域

本發明的原理和實施例總體上涉及藥理學伴侶用于治療法布里病的用途，特別是在具有α-半乳糖苷酶(GLA)基因突變或變體的患者中。

背景技術

許多人類疾病由導致蛋白質氨基酸序列變化的突變引起，所述變化降低蛋白質穩定性并且可能阻止其正確折疊。蛋白質通常在稱為內質網或ER的細胞的特定區域折疊。細胞具有質量控制機制，其確保蛋白質在它們可以從ER移動到細胞中的適當目的地(一個通常稱為蛋白質運輸的過程)之前被折疊成它們正確的三維形狀。錯誤折疊的蛋白質通常在最初保留在ER中后通過質量控制機制消除。在某些情況下，錯誤折疊的蛋白質可以在被消除之前積累在ER中。錯誤折疊的蛋白質在ER中的保留打斷了它們的正確運輸，并且所得的降低的生物活性可能導致細胞功能受損并最終導致疾病。另外，錯誤折疊的蛋白質在ER中的積累可能導致對細胞的各種類型的壓力，這也可能促成細胞的功能障礙和疾病。

此類突變可能導致溶酶體貯積障礙(LSD)，其特征在于由于編碼溶酶體酶的基因突變而導致的溶酶體酶缺乏。由而發生的疾病導致那些酶的底物的病理性積累，所述底物包括脂質、碳水化合物和多糖。盡管有與每種LSD相關的許多不同的突變基因型，但是許多突變是錯義突變，其可能導致產生較不穩定的酶。這些較不穩定的酶有時通過ER相關的降解途徑過早降解。這導致溶酶體中的酶缺乏以及底物的病理性積累。此類突變酶有時在相關領域中被稱為“折疊突變體”或“構象突變體”。

法布里病是一種由GLA基因突變導致的LSD，該基因編碼酶α-半乳糖苷酶A(α-GalA)。α-Gal A是鞘糖脂代謝所需的。突變導致底物球形三酰神經酰胺(GL-3)積累在各種組織和器官中。患有法布里病的男性是半合子，因為這些疾病基因在X染色體上編碼。法布里病估計會影響40,000和60,000名男性中的1名，并且在女性中發生頻率較低。

已經有幾種治療法布里病的途徑。用于治療法布里病的一種批準的療法是酶替代療法(ERT)，其典型地涉及靜脈內輸注純化形式的相應野生型蛋白質。兩種α-Gal A產品目前可用于治療法布里病：阿加糖酶α(希雷人基因治療公司(Shire HumanGenetic Therapies))和阿加糖酶β(賽諾菲健贊公司(Sanofi GenzymeCorporation))。然而，ERT有幾個缺點。ERT的主要并發癥之一是所輸注蛋白質的快速降解，這導致需要大量的昂貴的高劑量輸注。ERT具有若干另外的警告，例如難以大規模生產、純化和儲存正確折疊的蛋白質；獲得糖基化的天然蛋白質；產生抗蛋白質免疫應答；以及蛋白質無法穿過血腦屏障以減輕中樞神經系統病狀(即，低生物利用度)。另外，替代酶不能以足夠的量滲透心臟或腎臟，以減少腎足細胞或心肌細胞中的底物積累，這在法布里病狀中表現突出。

治療一些酶缺乏的另一種方法涉及使用小分子抑制劑來減少缺陷型酶蛋白的天然底物的產生，從而改善病狀。已經針對包括糖鞘脂貯積障礙在內的一類約40種LSD具體描述了這種“底物減少”方法。提出用作療法的小分子抑制劑特異性地抑制參與糖脂合成的酶，從而減少需要由缺陷酶分解的細胞糖脂的量。

治療法布里病的第三種方法是用所謂的藥理學伴侶(PC)進行治療。此類PC包括α-Gal A的小分子抑制劑，其可以與α-Gal A結合以增加突變酶和相應的野生型的穩定性。然而，用于PC療法的患者應該有順從性突變或變體，該突變或變體有潛力被穩定并且折疊成允許運輸出ER的構象。

因此，即使通過檢測血漿或外周白細胞(WBC)中缺陷型α-Gal A活性來診斷法布里病，如果有可能的話，預測具體的法布里患者是否會對PC的治療有響應是非常困難的。因此，仍然需要確定響應PC的新的GLA突變或變體，并使具有這些突變或變體的法布里患者可用新的治療方法。

發明內容