[發明專利]光學活性的1-環丙基烷基-1-胺的可放大合成

在審

• 申請號: 201980069158.5
• 申請日: 2019-10-17
• 公開（公告）號: CN112930336A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發明（設計）人: 鄧達;杜占權;K·格羅爾;S·霍夫迪茲;M·勞貝;M·龐格爾;C·林克;肖青;朱志斌
• 申請（專利權）人: 勃林格殷格翰國際有限公司
• 主分類號: C07C209/28
• 分類號: C07C209/28;C07C211/08
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本發明提供了一種新的可放大的用于制備非外消旋1?環丙基烷基?1?胺，例如(S)?1?環丙基乙?1?胺的合成方法。所述方法使用廉價的起始材料(諸如環丙基甲基酮和S?(?)?α?苯基乙胺)并且非常適合于大規模工業過程。

技術領域

本申請涉及一種合成作為制備經取代的吡嗪酮的結構單元的1-環丙基乙基-1-胺的方法。這些經取代的吡嗪酮可以用于制備含有經取代的吡嗪酮環體系的藥物活性化合物。

背景技術

環丙基烷基胺可以通過文獻中已知的方法制備，并且通過調整文獻中已知的方法而轉化為經取代的吡嗪酮。然后，這些經取代的吡嗪酮化合物可以用于制備含有吡嗪酮環的藥物活性化合物，諸如RORγ調節劑。這些RORγ調節劑可用于治療由此途徑介導的多種疾病和障礙。可以治療的疾病包括但不限于銀屑病和其他炎性疾病。美國專利號9242989、WO 2017/058831或WO2017/127375中公開了含有經取代的吡嗪酮環的RORγ調節劑的制備。

文獻中已描述了制備非外消旋1-環丙基乙基-1-胺的各種合成路線：

通過過渡金屬的不對稱催化：

Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,1399-1403提供了使用Ir催化劑合成對甲氧基苯基(PMP)保護的環丙基乙胺的路線。所提出的路線使用相對高的Ir催化劑負載量(5mol％和10mol％的雙萘基配體)

Org.Lett.2009,11,4204-4207公開了使用(昂貴的)金催化劑從環丙基炔烴開始產生PMP保護的環丙基乙胺的路線。進一步去除PMP保護基團似乎并非沒有問題，并且氧化裂解會導致醌的形成。

從環丙基前體的手性拆分：

J.Med.Chem.2011,54,7334-7349和WO 2009/075830公開了從環丙基醛和手性亞磺酰胺開始的路線。類似地，US 62/482,250公開了從環丙烷甲醛提供(S)-1-環丙基乙-1-胺鹽酸鹽的反應序列，總產率為76％。然而，鑒于較大規模的生產，使用低溫格氏反應和通過快速色譜法的純化是缺點。

發明內容

本發明提供了一種針對非外消旋1-環丙基烷基-1-胺的新路線。所述合成是可放大的并且使用廉價的起始材料(諸如環丙基甲基酮和S-(-)-α-苯基乙胺)。根據本發明的路線非常適合于制造非外消旋1-環丙基乙-1-胺，例如(S)-1-環丙基乙-1-胺的大規模工業過程。

具體實施方式

在第一方面，本發明提供了一種用于制備式I的非外消旋1-環丙基烷基-1-胺，例如(S)-1-環丙基烷基-1-胺的方法

其包括使式II的化合物

與式III的化合物反應

其中R¹和R²獨立地是C₁-C₆-烷基。

在另一方面，所述用于制備式I的1-環丙基烷基-1-胺的方法包括以下步驟：i)將式II的化合物與式III的化合物縮合以形成式INT1的亞胺，ii)還原成相應的式INT2的仲胺，以及iii)脫芐基成所述式I的伯胺。

步驟i)的優選反應條件包括在合適的溶劑中使用路易斯酸。

可用于反應步驟i)的溶劑的例子包括甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、己烷、庚烷、環戊烷、環己烷、THF、2-MeTHF、和乙酸異丙酯或其混合物。優選的溶劑是異丙醇、甲苯、庚烷、THF和2-MeTHF或其混合物。在更具體的方面，所述溶劑是THF。