[發(fā)明專利]增強抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980068731.0
• 申請日: 2019-10-17
• 公開（公告）號: CN112955175A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 貝琪·赫羅爾德;克萊爾·伯恩
• 申請（專利權(quán)）人: 阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: A61K39/12
• 分類號: A61K39/12;C12N7/00;A61K45/06;C07K16/40
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉明海;周瑞

使用皰疹病毒侵入介體(HVEM)激動劑，在受試者中，相對于對針對感染原的疫苗的中和抗體反應(yīng)，優(yōu)先增強抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)抗體反應(yīng)的方法；以及相關(guān)組合物。

政府支持聲明

本發(fā)明是在美國國立衛(wèi)生研究院授予的基金號為AI117321的政府支持下完成的。政府在本發(fā)明中具有一定的權(quán)利。

背景技術(shù)

全世界有超過37億人感染1型單純皰疹病毒(HSV-1)，約4億人感染2型 HSV(HSV-2)(Looker等人,2015；Roberts等人,2003)。HSV-1是齦口炎的主要病因，是導(dǎo)致角膜感染性失明和致命的散發(fā)性腦炎的主要原因，并且在美國和其他發(fā)達(dá)國家，HSV-1已成為原發(fā)性生殖器皰疹的更常見病因(Roberts等人, 2003)。HSV-2在全世界仍然是生殖器皰疹的主要原因，并且是HIV流行的主要輔助因子(Looker等人,2017)。兩種血清型都會在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)中潛伏，且亞臨床和臨床再激活相對頻繁，從而導(dǎo)致病毒脫落和傳播(Corey和Schiffer， 2013)。

這些流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)強調(diào)了對疫苗的需要，以預(yù)防原發(fā)感染、潛伏和復(fù)發(fā)，這也可能對HIV流行產(chǎn)生有益的影響。已進(jìn)入臨床試驗的HSV疫苗主要是佐劑化亞單位疫苗，其單獨或與其他病毒蛋白聯(lián)合靶向主要包膜糖蛋白D(gD)(Awasthi 和Friedman，2014)。這些疫苗旨在血清反應(yīng)陰性參與者中引發(fā)中和抗體反應(yīng)，或在HSV血清反應(yīng)陽性個體中增強這些反應(yīng)(Stanberry等人，2002；Belshe等人，2012；Awasthi和Friedman，2014)。一種這樣的疫苗是以鋁(alum)和單磷酰脂質(zhì)A(MPL)為佐劑的重組gD疫苗(rgD-2/AS04，葛蘭素史克)。盡管在主要使用實驗室適應(yīng)性病毒株進(jìn)行的臨床前研究中，所述疫苗可預(yù)防HSV-2疾病(但不能防止?jié)摲?，但臨床試驗結(jié)果令人失望。在血清不一致的伴侶之中進(jìn)行的三期臨床試驗中，rgD-2/AS04保護(hù)雙重(HSV-1和HSV-2)血清反應(yīng)陰性女性，但不保護(hù)男性，并且未能保護(hù)HSV-1血清反應(yīng)陽性男性或女性 (Stanberry等人，2002)。在隨后的僅接受雙重血清反應(yīng)陰性婦女的現(xiàn)場試驗中，觀察到對生殖器HSV-1的部分保護(hù)，但沒有觀察到對HSV-2疾病的保護(hù)，并且沒有針對HSV-1或HSV-2感染的保護(hù)(Belshe等人，2012)。

最近的另一種方法是生成缺失gD的單周期HSV-2候選疫苗(ΔgD-2)(參見例如美國專利號9,999,665)。該疫苗可通過高劑量的任一血清型臨床分離株完全保護(hù)雌性小鼠免受皮膚和陰道攻擊，以及保護(hù)雄性小鼠免受皮膚攻擊，并防止了潛伏的建立(Petro等人，2015；2016；Burn等人，2017)。與rgD-2/AS04不同，ΔgD-2誘導(dǎo)高滴度的抗體反應(yīng)，該反應(yīng)微弱中和，但有效活化Fcγ受體(FcγR) 以引發(fā)ADCC和抗體依賴性吞噬作用(ADCP)。被動轉(zhuǎn)移研究證實，這些抗體足以保護(hù)幼稚小鼠免受致命的HSV攻擊(Petro等人，2015；2016；Burn等人， 2017)。此外，以ΔgD-2疫苗對雌性小鼠進(jìn)行疫苗接種還顯示出可通過將ADCC 抗體從母體轉(zhuǎn)移到幼仔來保護(hù)其幼仔免受隨后的出生后攻擊；在雌性小鼠(和人類)中引起主要中和抗體反應(yīng)的自然亞致死性感染并未為新生兒提供明顯的保護(hù)(Kao等人JID，出版中)。此外，所述疫苗在HSV血清反應(yīng)陽性小鼠中具有免疫原性，可增強總抗體反應(yīng)和ADCC抗體反應(yīng)，并通過HSV-2的臨床分離株提供針對隨后的攻擊的全面保護(hù)(Burn等人，正在準(zhǔn)備手稿)。

與對自然感染和其他候選疫苗的中和反應(yīng)相比，ADCC對ΔgD-2的反應(yīng)占優(yōu)勢，這表明gD可能起免疫調(diào)節(jié)作用并使免疫反應(yīng)偏離ADCC，對此進(jìn)行了研究。

發(fā)明內(nèi)容

一種方法，所述方法在受試者中優(yōu)先增強對于針對感染原的疫苗的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)抗體反應(yīng)，所述方法包括向接受所述疫苗的受試者施用一定量的皰疹病毒侵入介體(HVEM)激動劑、腫瘤壞死因子超家族-14(TNFSF-14)激動劑或其組合，以在所述受試者中有效增強ADCC抗體反應(yīng)。