[發明專利]醌還原酶2抑制劑化合物及其用途

在審

• 申請號: 201980068516.0
• 申請日: 2019-10-16
• 公開（公告）號: CN112867711A
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: C·D·拉斯科拉;D·T·拉斯科維茨
• 申請（專利權）人: 杜克大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/517
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李志強;黃希貴

根據一些實施方案，本文提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。還提供了包含所述化合物的組合物，及其用于抑制醌還原酶?2的活性的用途，以及在治療方法中的用途。

背景技術

以氯喹(CQ)和羥氯喹(HQ)為原型的氨基喹啉是醌還原酶2 (QR2)抑制劑，其最初被開發用于治療瘧疾，但隨后被發現對其它適應癥具有治療功效，所述適應癥尤其包括自身免疫性疾病，例如系統性紅斑狼瘡(SLE)和類風濕性關節炎(RA)。Singer等人, Updateon immunosuppressive therapy, Curr. Opin. Rheumatol. 1998, 10:169-173;Wallace, The use of chloroquine and hydroxychloroquine for non-infectiousconditions other than rheumatoid arthritis or lupus: a crucial review, Lupus1996, 5 Suppl 1:S59-64。在SLE和RA中，氨基喹啉是一線治療的支柱，并且通常與其它藥物聯合使用。氨基喹啉類不僅改進SLE和RA的體征和癥狀，而且對脂質代謝具有有益作用，并減少血栓形成的發生。在患有炎性或侵蝕性骨關節炎的患者中，觀察到類似的益處。當用作移植物抗宿主病、癌癥和HIV的輔助治療時，也顯示了功效。Savarino等人, Effectsof chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseasesLancet Infect. Dis. 2003, 3(11):722-7; Savarino等人, Risks and benefits ofchloroquine use in anticancer strategies, Lancet Oncol. 2006, 7(10):792-3;Sotelo等人, Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastomamultiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Ann.Intern. Med. 2006, 144(5):337-43。

氯喹(CQ)在神經保護中的潛力以前已經在中風、興奮性毒性和創傷性損傷的臨床前模型中進行了研究，盡管治療機制仍然不清楚。CQ著著地限制小膠質細胞和PMN遷移到腦中的損傷部位，減少反應性星形神經膠質細胞增生(astrogliosis)和新血管形成，并且在永久性MCA阻塞模型中將中風體積減少60%。Giulian等人, The role of mononuclearphagocytes in wound healing after traumatic injury to adult mammalian brain,J. Neurosci. 1989, 9:4416-4429; Ivanova等人, Cerebral ischemia enhancespolyamine oxidation: identification of enzymatically formed 3-aminopropanalas an endogenous mediator of neuronal and glial cell death, J. Exp. Med.1998, 188:327-340。CQ還減少小膠質細胞在體外對各種刺激物反應而產生的細胞因子。Giulian, Microglia and the immune pathology of Alzheimer disease, Am. J. Hum. Genet. 1999, 65:13-18。

因為一些瘧疾對CQ有抗性，也已經探索了衍生物化合物。例如，Ware等人的US2006/0074105描述了某些喹啉和喹唑啉衍生物，據說可用于治療瘧疾和自身免疫性疾病。