[發明專利]用于抑制KRAS癌基因活化的FLAVAGLINE衍生物

在審

• 申請號: 201980068403.0
• 申請日: 2019-10-15
• 公開（公告）號: CN112867488A
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: 克里希納拉杰·拉賈林加姆;哈吉梅·尤魯吉
• 申請（專利權）人: KHR生物技術有限公司(i.Gr.)
• 主分類號: A61K31/343
• 分類號: A61K31/343;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 金海霞;劉慧

本發明涉及KRAS癌基因活化的抑制劑，所述抑制劑是具有靶向抑制素以抑制KRAS活化的能力的flavagline衍生物。根據本發明所述的flavagline衍生物具有通式(I)，其中R1是?HO、?COO、?C(NH)O、?CO(NH)N?(CH₃)₂、?CO(NH)(NH₂)；R2是?H、?COO?CH₃、?CO(NH)?CH₃、?NO(CH₃)₂；R3、R4、R5各自獨立地是?H、?OH；R6是?H、?OH、?F；R7是?H、?OH；R8是?H、?OCH₃、?Br、?F、?Cl；R9是?O?CH₃、?O?(CH₂)₂?NH?CH₃。本發明還涉及包含一種或多種所述flavagline衍生物的藥物組合物及其在抑制KRAS活化的方法中的用途。

技術領域

本發明涉及KRAS癌基因活化的新的抑制劑，它們是具有靶向抑制素(prohibitin)以特異性并有效抑制KRAS癌基因活化的能力的flavagline衍生物。本發明還涉及包含一種或多種所述flavagline衍生物的藥物組合物及其在體外和離體兩種情況下抑制KRAS活化的方法中的用途。本發明還涉及所述flavagline衍生物在病理性涉及RAS信號傳導的疾病、特別是KRAS突變的增殖性病癥或遺傳病癥的預防或治療中的用途。

背景技術

RAS蛋白代表了一組密切相關的單體球狀蛋白質，它們與質膜結合并能夠結合GDP或GTP。含有結合的GDP的RAS代表“失活”狀態，而GTP與GDP交換與RAS的結合代表“活性”狀態，使得所述蛋白質能夠與下游靶的其他蛋白質相互作用。RAS蛋白可以被視為小的GTP酶，其起到分子開關的作用，控制細胞外信號通過各種不同的效應蛋白從細胞外傳送到細胞核(Downward,J.，在癌癥療法中靶向RAS信號傳導途徑(Targeting RAS signallingpathways in cancer therapy)，Nat Rev.Cancer 3,11-22(2003))。存在三種RAS亞型(KRAS、HRAS和NRAS)，并且它們的活化周期受GDP或GTP結合的調控，進而受到GAP或GEF的控制(Rajalingam,K.,Schreck,R.,Rapp,U.R.Albert,S.，Ras癌基因和它們的下游靶點(Rasoncogenes and their downstream targets)，Biochim.Biophys.Acta 1773,1177-1195(2007))。在它們的GTP結合形式下，RAS結合到它們的效應蛋白，并觸發控制各種基礎細胞過程的多個信號傳導途徑。幾乎30％的人類癌癥在RAS癌基因中帶有獲得功能性突變，并且在所述三種亞型中，KRAS(85％)是最常突變的癌基因，其次是NRAS(11％)和HRAS(4％)(COSMIC數據庫)。大量研究證實了RAS在幾種癌癥中作為“致癌驅動者”的作用(Hobbs,G.A.,Der,C.J.Rossman,K.L.，在癌癥中的RAS亞型和突變概覽(RAS isoforms andmutations in cancer at a glance)，J Cell Sci 129,1287-1292,doi:10.1242/jcs.182873(2016))。通常，RAS的突變導致GAP介導的GTP水解的缺陷，并因此導致處于GTP結合的活性狀態下的RAS的積累。RAS亞型中的大多數突變影響三個熱點殘基(G12、G13和Q61)，并且最近的研究揭示出這些突變的生物學后果并不相同(Miller,M.S.Miller,L.D.，RAS突變和腫瘤發生：并非所有的RAS突變都平等地產生(RAS Mutations andOncogenesis:Not all RAS Mutations are Created Equally)，Front Genet 2,100,doi:10.3389/fgene.201 1.00100(2011))。