[發(fā)明專利]用于抑制KRAS癌基因活化的FLAVAGLINE衍生物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980068403.0
• 申請日: 2019-10-15
• 公開（公告）號: CN112867488A
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 克里希納拉杰·拉賈林加姆;哈吉梅·尤魯吉
• 申請（專利權(quán)）人: KHR生物技術(shù)有限公司(i.Gr.)
• 主分類號: A61K31/343
• 分類號: A61K31/343;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 金海霞;劉慧

1.一種KRAS癌基因活化的抑制劑，所述抑制劑是具有通式(I)的flavagline衍生物：

其中

R1是-HO、-COO、-C(NH)O、-CO(NH)N-(CH₃)₂、-CO(NH)(NH₂)；

R2是-H、-COO-CH₃、-CO(NH)-CH₃、-NO(CH₃)₂；

R3、R4、R5各自獨(dú)立地是-H、-OH；

R6是-H、-OH、-F；

R7是-H、-OH；

R8是-H、-OCH₃、-Br、-F、-Cl；

R9是-O-CH₃、-O-(CH₂)₂-NH-CH₃，

所述抑制劑用于預(yù)防或治療KRAS突變的增殖性病癥或遺傳病癥。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的KRAS癌基因活化的抑制劑，其中所述flavagline衍生物是具有下述結(jié)構(gòu)的FL3、FL10、FL13、FL15、FL19、FL23、FL32、FL37、FL40、FL42或IMD-26260：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的KRAS癌基因活化的抑制劑，其中RAS信號傳導(dǎo)涉及突變的KRAS基因。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的KRAS癌基因活化的抑制劑，其中所述KRAS基因含有G12V、G12C、G12D、G13C、G13D、G13S、Q61H、Q61R和/或Q61K突變。

5.包含權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)中所定義的任一結(jié)構(gòu)的化合物的用途，其用于在體外或離體抑制細(xì)胞中的KRAS活化。

6.一種通過靶向KRAS來特異性抑制細(xì)胞群體的增殖的方法，所述方法包括將所述細(xì)胞群體與權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)中所定義的化合物相接觸的步驟。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述細(xì)胞群體增殖的抑制以所述細(xì)胞群體的細(xì)胞存活率的降低來度量。

8.一種藥物組合物，其包含化合物和可藥用載體、稀釋劑、佐劑或賦形劑，所述化合物是具有通式(I)的flavagline衍生物：

其中

R1是-HO、-COO、-C(NH)O、-CO(NH)N-(CH₃)₂、-CO(NH)(NH₂)；

R2是-H、-COO-CH₃、-CO(NH)-CH₃、-NO(CH₃)₂；

R3、R4、R5各自獨(dú)立地是-H、-OH；

R6是-H、-OH、-F；

R7是-H、-OH；

R8是-H、-OCH₃、-Br、-F、-Cl；

R9是-O-CH₃、-O-(CH₂)₂-NH-CH₃，

所述藥物組合物用于預(yù)防或治療其中病理性涉及RAS信號傳導(dǎo)的疾病。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述疾病是KRAS突變的增殖性病癥或遺傳病癥。

10.根據(jù)權(quán)利要求8至9中的任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述flavagline衍生物是具有下述結(jié)構(gòu)的FL3、FL10、FL13、FL15、FL19、FL23、FL32、FL37、FL40、FL42或IMD-26260：

11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述疾病是贅生增殖性疾病、癌癥、RAS病或顱面綜合征。