[發(fā)明專(zhuān)利]1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮改進(jìn)的合成

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980067524.3
• 申請(qǐng)日: 2019-08-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112839657A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·施奈德;H·懷特;T·佩薩德;S·貝爾達(dá)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: G1治療公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/519
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/519;C07D487/14;C07D487/20
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;侯寶光

本發(fā)明提供了一種制備1,4?二氮雜螺[5.5]十一烷?3?酮及其類(lèi)似物的方法，所述方法可用于制備包括用于治療涉及異常細(xì)胞增殖的疾病的藥物化合物。還提供了該方法中的化學(xué)中間體。

相關(guān)應(yīng)用

本申請(qǐng)要求于2018年8月24日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第 62/722,675號(hào)的權(quán)益。該申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于此。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明提供了一種制備1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮及其類(lèi)似物的方法，所述方法可用于制備包括用于治療涉及異常細(xì)胞增殖的疾病的某些藥物化合物。還提供了該方法中的化學(xué)中間體。

背景技術(shù)

由塔瓦雷斯(Tavares)和斯特魯姆(Strum)提交并轉(zhuǎn)讓給G1治療公司的第8,822,683、8,598,197、8,598,186、8,691,830、8,829,102、 8,822,683、9,102,682、9,499,564、9,481,591和9,260,442號(hào)美國(guó)專(zhuān)利描述了包括螺環(huán)核心的化合物。具體而言，這些專(zhuān)利描述了一類(lèi) N-(雜芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑，包括下式的抑制劑(具有其中定義的變量)：

轉(zhuǎn)讓給G1治療公司的第9,464,092、9,487,530、9,527,857號(hào)美國(guó)專(zhuān)利描述了此類(lèi)化合物治療癌癥的用途。

上面引用的專(zhuān)利使用了多步驟方法，其中螺環(huán)核心在該方法的后期通過(guò)分子內(nèi)環(huán)化形成。該方法從可商購(gòu)的(1-(氨基甲基)環(huán)己基) 氨基甲酸叔丁酯開(kāi)始，并使用了幾個(gè)保護(hù)和脫保護(hù)步驟來(lái)控制整個(gè)合成過(guò)程中兩個(gè)氨基的選擇性。環(huán)化后，通過(guò)親核芳族取代反應(yīng)添加所需的雜芳基。此方法顯示在下面的方案1中。

方案1.N-(雜芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑的先前合成

PCT申請(qǐng)WO2018/005865中公開(kāi)了另一種合成N-(雜芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑的方法。該方法提供了相對(duì)于先前方法的一些改進(jìn)，包括使用1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮作為中間體。

1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮

'865申請(qǐng)還提供了一種合成1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮的方法。該方法從市售的環(huán)己酮分六步得到1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-3- 酮。該方法總結(jié)在方案2中。

方案2.1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮的先前合成

仍然需要具有更高收率、需要更少和/或更溫和的化學(xué)反應(yīng)和/ 或具有更少步驟來(lái)合成1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮的方法。

發(fā)明內(nèi)容

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以在兩鍋法中由環(huán)己酮有利地制備1,4-二氮雜螺 [5.5]十一烷-3-酮和結(jié)構(gòu)類(lèi)似物(下面的式II和式IV)。在第一鍋中，環(huán)己酮與硝基甲烷反應(yīng)生成1-(硝基甲基)環(huán)己-1-醇，然后失水以生成(硝基亞甲基)環(huán)己烷。然后將甘氨酸烷基酯加到(硝基亞甲基)環(huán)己烷中以生成(1-(硝基甲基)環(huán)己基)甘氨酸烷基酯。然后在第二鍋中，將(1-(硝基甲基)環(huán)己基)甘氨酸酯的硝基轉(zhuǎn)化為氨基，以生成(1-(氨基甲基)環(huán)己基)甘氨酸甲酯。然后除去烷基以生成(1-(氨基甲基)環(huán)己基) 甘氨酸。然后，該化合物在內(nèi)部環(huán)化以生成1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷 -3-酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)化在不存在水解的情況下發(fā)生。該合成順序在下面的方案3中顯示。

方案3.制備1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮的改進(jìn)的合成路線