[發明專利]1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮改進的合成

在審

• 申請號: 201980067524.3
• 申請日: 2019-08-23
• 公開（公告）號: CN112839657A
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: S·施奈德;H·懷特;T·佩薩德;S·貝爾達
• 申請（專利權）人: G1治療公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;C07D487/14;C07D487/20
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;侯寶光

1.一種制備螺環化合物的方法，包括：

a.使環酮與硝基烷反應，得到被硝基亞烷基取代的環烷基；

b.使步驟(a)的化合物與甘氨酸酯反應，得到式III化合物；

c.用還原劑還原式III化合物；

d.使步驟(c)的化合物環化；

其中環酮具有下式：

其中硝基烷具有下式：

其中甘氨酸酯具有下式：

其中式III為：

其中所述螺環化合物具有下式：

其中

y為0、1、2、3或4；

n為0或1；

R¹選自氫、烷基和芳基；

R²選自氫、取代的雜芳基和

R³選自氫、NR⁵R⁶、OR⁷、SR⁷和鹵素；

R⁴選自NR⁸R⁹和OR¹⁰；

R⁵和R⁶獨立地選自氫、烷基、芳基、-烷基-芳基和-C(O)R¹¹；

R⁷選自烷基、芳基和-烷基-芳基；

R⁸和R⁹獨立地選自氫、烷基、芳基和-烷基-芳基；

R¹⁰選自烷基、芳基和-烷基-芳基；

R¹¹選自烷基和芳基；

R¹²選自烷基、芳基和-烷基-芳基；

R¹³選自-S-烷基和Cl；和

R⁵⁰的每個實例獨立地選自氫、鹵素和烷基。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述硝基烷也是溶劑。

3.根據權利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中使用堿。

4.根據權利要求3所述的方法，其中所述堿是有機堿。

5.根據權利要求3所述的方法，其中所述堿是無機堿。

6.根據權利要求3所述的方法，其中所述堿是碳酸鹽。

7.根據權利要求3所述的方法，其中所述堿是碳酸鉀。

8.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中在步驟(b)之后添加草酸以沉淀并除去不希望的副產物。

9.根據權利要求1-8中任一項所述的方法，其中在步驟(b)之后添加酸以分離作為鹽的式I化合物。

10.根據權利要求9所述的方法，其中所述酸是氫溴酸。