[發明專利]用于治療葡萄膜黑色素瘤的聯合療法

在審

• 申請號: 201980064553.4
• 申請日: 2019-10-03
• 公開（公告）號: CN113329749A
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 保羅·J·赫根羅德;馬修·韋斯利·布德羅
• 申請（專利權）人: 伊利諾伊大學董事會
• 主分類號: A61K31/416
• 分類號: A61K31/416;A61K31/495;A61K31/519
• 代理公司: 北京攀騰專利代理事務所(普通合伙) 11374
• 代理人: 彭蓉;游舜華

用于治療葡萄膜黑色素瘤或皮膚黑色素瘤的具有小分子PAC?1的協同藥物組合。目前沒有針對葡萄膜黑色素瘤相關突變的靶向藥物治療。由于目前尚無標準療法或治療手段能夠改善總體生存率，盡管進行基本放射或外科手術治療，仍會有多達50％的患者最終發展成轉移性疾病。帶有PAC 1的藥物組合允許使用較低劑量的化合物，從而導致葡萄膜黑色素瘤中的癌細胞死亡。PAC?1與激酶抑制劑恩曲替尼(entrectinib)的藥物組合已顯示出對葡萄膜黑色素瘤細胞系的協同作用。具體地說，PAC?1和恩曲替尼對野生型和突變的葡萄膜黑色素瘤細胞系(例如，GNAQ和GNA11)具有協同作用。

相關申請

本申請根據U.S.C.§119(e)的規定要求下述在先申請的優先權：2018年10月5日提交的美國臨時專利申請62/742,063，其在此通過引用納入本文。

政府支助

本發明是在美國政府支助下，通過National Institutes of Health提供的撥款項目R01-CA120439的資助進行的。美國政府對本發明享有某些權利。

背景技術

葡萄膜黑色素瘤(Uveal melanoma，UM)是眼部黑色素瘤的最常見形式。大約97％的UM患者有在GNAQ/11中的激活突變，從而觸發GNAQ/11信號的組成性激活并驅動UM表型。盡管文獻記載了對UM的細胞生物學所進行的廣泛研究，但這種知識的廣度還沒有直接轉化為對于UM患者的更好的療法和效果。雖然原發性UM腫瘤通?？梢酝ㄟ^放療和手術治療，但是51％的UM患者會在1-5年內出現轉移性病變。轉移性葡萄膜黑色素瘤(Metastatic uvealmelanoma，MUM)是一種高度侵襲性癌癥，通常存在于肝臟中，并且其1年總生存率低于15％。

該領域當前的工作集中于利用針對GNAQ/11下游的單一藥劑或激酶抑制劑的組合。其中最引人注目的是，在第二階段的臨床試驗中，司美替尼(selumetinib)對MEK的抑制作用顯示出令人鼓舞的反應率，但在第三階段的試驗中未達到其臨床終點。有趣的是，有證據表明，UM通過自噬保護避免了對激酶抑制劑的強烈凋亡細胞死亡。這種防止細胞大量死亡可能會導致較差的臨床療效。

目前尚無針對葡萄膜黑色素瘤和與其相關的突變的靶向藥物治療。因此，需要一種有效的標準療法或處理，得以改善UM患者的總存活率。

發明內容

考慮到有證據表明葡萄膜黑色素瘤通過自噬保護而避免了對激酶抑制劑的強烈凋亡細胞死亡，因此研究了前體半胱天冬酶-3(procaspase-3)的直接激活與激酶抑制作用相結合，以誘導葡萄膜黑色素瘤中凋亡細胞的較大程度死亡。發現PAC-1和某些激酶抑制劑的組合可有效殺死黑色素瘤細胞，而對正常(非癌性)細胞幾乎沒有影響。因此，本發明提供了一種組合物，其包含：

(a)化合物PAC-1：

(b)至少一種第二活性劑，其中所述第二活性劑是酪氨酸激酶的抑制劑，單磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)的抑制劑或其組合；以及

(c)任選的藥學上可接受的稀釋劑，賦形劑，載體，或其組合。

在一些實施方式中，所述第二活性劑是恩曲替尼(entrectinib)，多西嗎啡(dorsomorphin)，或其組合。

本發明還提供了抑制(黑色素瘤)癌細胞的生長或增殖的方法，包括使癌細胞與有效量的本文所述的組合物接觸，從而抑制癌細胞的生長或增殖。另外，本發明提供了一種在黑色素瘤細胞中誘導凋亡的方法，該方法包括使細胞與有效量的所述的組合物接觸，其中由此在黑色素瘤細胞中誘導了凋亡。