[發(fā)明專利]用于治療葡萄膜黑色素瘤的聯(lián)合療法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980064553.4
• 申請(qǐng)日: 2019-10-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113329749A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 保羅·J·赫根羅德;馬修·韋斯利·布德羅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊利諾伊大學(xué)董事會(huì)
• 主分類號(hào): A61K31/416
• 分類號(hào): A61K31/416;A61K31/495;A61K31/519
• 代理公司: 北京攀騰專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11374
• 代理人: 彭蓉;游舜華

1.一種組合物，其包含：

(a)化合物PAC-1：

(b)至少一種第二活性劑，其中所述第二活性劑是酪氨酸激酶的抑制劑，單磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)的抑制劑,或其組合；以及

(c)任選的藥學(xué)上可接受的稀釋劑，賦形劑，載體，或其組合。

2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述第二活性劑是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體酪氨酸激酶(NTRK)，C-ros癌基因1(ROS1)，間變性淋巴瘤激酶(ALK)，或其組合的抑制劑；或者

其中所述第二活性劑是原肌球蛋白受體激酶A(TrkA)，原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)，原肌球蛋白受體激酶C(TrkC)，或其組合的抑制劑；或者

其中所述第二活性劑是Janus激酶1(JAK1)，Janus激酶2(JAK2)，Janus激酶3(JAK3)，活化的CDC42激酶1(ACK1)，胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF1R)，黏著斑激酶(FAK)，F(xiàn)ms樣酪氨酸激酶3(FLT3)，乳腺腫瘤激酶(BRK)，胰島素受體(IR)，Aurora-2激酶(AUR2)，RET受體酪氨酸激酶(RET)，非受體酪氨酸蛋白激酶1(TNK1)，或其組合的抑制劑。

3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述第二活性劑是恩曲替尼。

4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述第二活性劑是多西嗎啡。

5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述第二活性劑的濃度為約1nM至約100μM。

6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述第二活性劑的濃度為約1納摩爾至約10,000納摩爾。

7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的組合物，其中PAC-1的濃度為約0.1μM至約50μM。

8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中PAC-1的濃度為約1μM至約15μM。

9.權(quán)利要求7所述的組合物，其中PAC-1的濃度為約1μM至約5μM。

10.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含水，緩沖劑，糖，纖維素，環(huán)糊精，二甲亞砜，聚乙二醇，生育酚，脂質(zhì)體，膠束，粘合劑，潤(rùn)滑劑，吸附劑，媒介物，崩解劑，防腐劑，或其組合。

11.一種抑制黑色素瘤癌細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的方法，其包括使癌細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的組合物接觸，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖；或者

一種在黑色素瘤癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的方法，其包括使癌細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的組合物接觸，其中由此在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡。

12.一種治療黑色素瘤的方法，其包括向有需要的患者同時(shí)或依次施用治療有效量的化合物PAC-1和有效量的第二活性劑，其中PAC-1和所述第二活性劑以所施用的劑量水平對(duì)黑色素瘤協(xié)同作用，從而治療黑色素瘤。

13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述黑色素瘤是葡萄膜黑色素瘤或皮膚黑色素瘤。

14.權(quán)利要求13所述的方法，其中葡萄膜黑色素瘤是GNAQ突變，GNA11突變，GNAQ野生型，或GNA11野生型葡萄膜黑色素瘤。

15.權(quán)利要求12所述的方法，其中有需要的患者中對(duì)黑色素瘤治療的抗性被減輕、延緩或消除，或者，有需要的患者中黑色素瘤的轉(zhuǎn)移被減輕、延緩或消除。