[發明專利]N-(1-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酰胺的結晶形式及其合成方法

在審

• 申請號: 201980062714.6
• 申請日: 2019-09-23
• 公開（公告）號: CN113039176A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 馬克·史蒂芬·貝德納斯;戴匡初;杰弗里·曼寧·埃克特;賈普-基·林;勞倫·西羅伊斯;吳文學;趙芒柱
• 申請（專利權）人: 萊西肯醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;C07C15/00;C07D309/10;C07D493/04
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 劉慧;金海霞

本發明公開了N?(1?((2?(二甲基氨基)乙基)氨基)?2?甲基?1?氧代丙?2?基)?4?(4?(2?甲基?5?((2S,3R,4R,5S,6R)?3,4,5?三羥基?6?(甲硫基)四氫?2H?吡喃?2?基)苯甲基)苯基)丁酰胺及其鹽、溶劑化物和共晶體的制備方法和固體形式。

技術領域

本公開涉及N-(1-((2-(二甲基氨基)乙基)-氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酰胺的結晶固體形式。

背景技術

2型糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性疾病，由肝葡萄糖生成、胰島素分泌不足和/或外周胰島素抗性引起。近年來，鈉葡萄糖共轉運蛋白(SLGT)的抑制成為治療糖尿病的一種有吸引力的方法，所述SLGT存在兩種類型(SGLT1和SGLT2)。盡管目前市場上的SGLT抑制劑(例如坎格列凈、達格列凈和恩格列凈)靶向SGLT2，但靶向SGLT1的藥物前景可觀。例如，已顯示靶向SGLT1和2兩者的索格列凈在1型糖尿病的治療中具有潛在功效。參見，例如Garg,S.K.等，“在1型糖尿病患者中添加到胰島素的索格列凈的效應”(EffectsofSotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1Diabetes)，NewEnglandJ.Med.,9月13日,2017。

在美國專利號9,200,025中公開了在給藥到小鼠時表現出HbA1c的劑量依賴性降低的其他SGLT1抑制劑。盡管此類測試可以幫助鑒定先導藥物開發候選物，但必需進行大量另外的研究，以將在實驗室規模上制備的化合物變成可以大規模制造的具有允許商業化藥物配制的一致性、純度和物理特性的化合物。

同一化合物的不同固體形式可以具有實質上不同的性質。例如，藥物的無定形形式可能表現出與其結晶形式不同的溶解和生物可利用性特性，結晶形式的同質異像體也可能在它們的溶解度、熱穩定性和其他特性方面有所不同，并且化合物的不同鹽和共晶體可能比其他鹽和共晶體更容易以更高純度制造。藥物的不同固體形式可能具有不同的操作性質(例如流動性、可壓縮性)、溶解速率、溶解度和穩定性，所有這些性質都可影響劑型的生產。

化合物可能以一種或多種鹽、結晶形式或共晶體存在，但是它們的存在和特性無法確定地預測。作為晶格中分子或離子的排布或構象的結果，不同的形式可能具有不同的物理性質例如熔化溫度、熔化熱、溶解度、溶解速率和/或振動光譜。同質異像體表現出的物理性質差異可能影響藥物參數例如儲存穩定性、可壓縮性、密度(在制劑和產品制造中重要)和溶解速率(生物可利用性的重要因素)。穩定性的差異可能由化學反應性變化(例如差異氧化，使得劑型在由一種同質異像體組成時比與由另一種同質異像體組成時變色更快)、力學變化(例如由于動力學上有利的同質異像體轉變成熱力學上更穩定的同質異像體，片劑在儲存時粉碎)或兩者(例如一種同質異像體的片劑在高濕度下更容易崩解)引起。另外，結晶形式的物理性質在加工中可能是重要的；例如，一種同質異像體可能更容易形成溶劑化物或可能難以過濾和洗掉雜質(例如同質異像體之間粒子形狀和尺寸分布可能不同)。同質異像體可以通過本領域已知的各種不同方法來表征，包括X-射線粉末衍射和熔點。

不存在用于制備化合物的所有可能的固體形式的標準程序，并且一種形式的影響其用作藥物的化學和物理性質(例如穩定性、流動性)不能被確定地預測。然而，這些特性在藥物制劑中發揮至關重要的作用。例如，抗反轉錄病毒藥物利托那韋的膠囊，在發現制成的所述藥物的同質異像體形式在膠囊內轉變成熱力學上更穩定但治療有效性較差的形式后，在1990年代后期撤出了市場。參見例如S.L.Morisette等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.100(5):2180–84。由于諸如此類的原因，在批準含有新藥物質的產品之前，監管機構(例如美國食品和藥物應對局)可能要求鑒定所述新藥物質的固體(例如同質異像體)形式。

發明內容